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Signal, image, vision
/ 22-03-2024
Lecesne Erwan
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Les travaux de cette thèse s’inscrivent dans le contexte clinique visant à optimiser le geste lors des interventions endoventriculaires cardiaques. Cette recherche se concentre principalement sur le guidage en vue du diagnostic et du traitement des affections endoventriculaires à l’aide de cathéters. L’intervention considérée est la biopsie endoventriculaire utilisée pour diagnostiquer les patients atteints de sarcoïdose cardiaque. En effet, le cathéter doit être guidé avec précision vers la zone de fibrose. Cependant, l’absence d’informations visuelles précises sur la localisation de la fibrose pendant l’intervention accroît le risque de faux négatifs pour les échantillons prélevés. De plus, il existe un risque de complications telles que la perforation myocardique, également appelée tamponnade cardiaque. Les objectifs de cette thèse sont articulés en deux parties distinctes :
La première partie, préopératoire, consiste à élaborer un modèle 3D du cœur, englobant le ventricule gauche, le ventricule droit et le myocarde. Ce modèle est construit à partir de segmentations d’images d’IRM, notamment des séquences ciné pour les structures principales et LGE pour localiser les zones de fibrose. Les méthodes de segmentation développées reposent sur l’apprentissage profond, et la méthode de segmentation de la fibrose fait l’objet d’une publication en cours. La seconde partie, peropératoire, vise à assis- ter la procédure en fournissant des informa- tions précises sur l’anatomie et la localisation de la zone fibrosée. Cela permet d’optimiser le positionnement du cathéter en périphérie de cette zone fibrosée, contribuant ainsi à améliorer la précision et l’efficacité de l’intervention. Enfin, l’ensemble de la chaîne de traitement a été expérimenté avec succès sur trois patients, procurant ainsi un retour d’expérience du clinicien. Ces avancées visent à réduire les risques liés à la biopsie endoventriculaire et à accroître la précision du diagnostic de la sarcoïdose cardiaque, ouvrant ainsi la voie à des progrès significatifs dans la prise en charge de cette pathologie.
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Génétique, génomique, bioinformatique
/ 21-12-2023
Bouguéon Matthieu
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La fibrose hépatique est une réponse de cicatrisation excessive induite par des lésions chroniques. Elle se caractérise par une accumulation de matrice extracellulaire (MEC), principalement constituées de collagène 1 (COL1), qui augmente la rigidité des tissus et entraîne un grave dysfonctionnement du foie. L'activation des cellules étoilées du foie (CEF), induite par le facteur de croissance TGFB1, est le principal processus à l'origine de la fibrose hépatique. Afin d'étudier la dynamique des CEF durant le développement et la réversion de la fibrose, nous avons développé un modèle multi-échelle intégrant les différents états des CEF ainsi que leur production de COL1, sous influence du TGFB1. Ce modèle est implémenté avec le langage Kappa, qui est un langage de réécriture de graphes à sites. En plus d'être le premier modèle multi-échelle de Kappa, ce modèle nous a permis de capturer la plasticité des cellules étoilées durant le développement et la réversion la fibrose. Les prédictions du modèle montrent que l'état d'inactivation des CEF joue un rôle essentiel dans le développement de la fibrose. Le modèle a été validé par de nouvelles expériences chez la souris et les prédictions ont été validées avec des données de RNAseq chez des patients fibrotiques.
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Biologie moléculaire et structurale, biochimie
/ 14-12-2023
Mascary Jean-Baptiste
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L'objectif de la thèse était d'évaluer le potentiel thérapeutique d'un nouveau pseudopeptide antimicrobien, nommé Pep16, à la fois in vitro et in vivo pour le traitement de l'arthrite septique causée par Staphylococcus aureus. Sept isolats cliniques de S. aureus (dont 1 SARM et 5 SASM) ont été étudiés. Les CMI de Pep16 et des comparateurs (vancomycine, teicoplanine, daptomycine et lévofloxacine) ont été déterminées par la méthode de microdilution en bouillon. L'activité intracellulaire de Pep16 et de la lévofloxacine a été évaluée en utilisant deux modèles d'infection, avec des cellules phagocytaires non-professionnelles (ostéoblastes MG-63) ou professionnelles (macrophages THP-1). L'impact de Pep16 sur la dynamique de croissance du biofilm a été évalué. Un modèle murin d'arthrite septique a été utilisé pour évaluer l'efficacité in vivo de Pep16. Une analyse PK préliminaire a été effectuée en mesurant la concentration plasmatique par LC-MS/MS après une seule injection sous-cutanée de Pep16. Les CMI de Pep16 étaient de 8 mg/L pour tous les isolats cliniques de S. Aureus (de 2 à 32 fois supérieures à celles des comparateurs) tandis que les ratios CMB/CMI confirmaient une activité bactéricide. Tant Pep16 que la lévofloxacine (à 2 x CMI) ont réduit de manière significative la charge bactérienne de tous les isolats testés (2 SASM et 2 SARM) à la fois dans les ostéoblastes et les macrophages. Pep16 a réduit de manière significative les charges bactériennes dans les articulations des genoux des souris infectées par SASM. L'analyse PK après une seule administration sous-cutanée de Pep16 (10 mg/kg) a montré une augmentation lente des concentrations plasmatiques jusqu'à 12 heures (Cmax à 5,6 mg/L).
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Biologie cellulaire, biologie du développement
/ 07-12-2023
Mélou Caroline
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L’arthrose de l’articulation temporo-mandibulaire (ATM) est une pathologie chronique principalement traitée de manière symptomatique. Face aux cas les plus sévères, une chirurgie invasive peut s’avérer nécessaire puisqu’il n’existe actuellement aucune stratégie efficace pour réparer et régénérer une ATM endommagée. L’analyse de la littérature révèle une absence de modèle de référence pour l’étude de l’arthrose. Le développement d’un modèle fiable est donc une étape nécessaire, afin de pouvoir décrypter les mécanismes de cette pathologie et mettre au point des traitements curatifs. L’objectif de ce travail était de développer un modèle tridimensionnel in vitro, à partir de chondrocytes cultivées en trois dimensions sous forme de sphéroïdes, et de comparer cette technique à la culture en culot, qui est actuellement la méthode de référence. Dans un premier temps, des cellules souches mésenchymateuses (CSM) d’origine dentaire ont été cultivées en deux (témoin négatif) et en trois dimensions sous forme de sphéroïdes et de culots. La différenciation chondrocytaire a été induite et évaluée par PCR quantitative et coloration histologique (bleu Alcian). Dans un second temps, l’arthrose a été induite en exposant les CSM différenciées, ainsi qu’une lignée établie de chondrocytes (lignée C20A4) à de l’interleukine 1 bêta. Ce travail a mis en évidence une supériorité des sphéroïdes par rapport aux culots, pour la différenciation chondrocytaire des cellules souches mésenchymateuses et pour l’induction de l’arthrose. Ces deux modèles de sphéroïdes (différenciation chondrocytaire et modèle d’arthrose) pourront être utilisés pour tester des verres bioactifs innovants en ingénierie tissulaire du cartilage.
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Analyse et traitement de l'information et des images médicales
/ 29-11-2023
Rafi Sonia
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La mise en adéquation des moyens déployés avec le niveau de gravité de chaque patient est un enjeu important pour la pérennisation et l’amélioration du système de santé. L’essor simultané de l’interopérabilité des bases de données permettant la collecte de données normalisées et des statistiques prédictives ouvre de nouvelles perspectives dans ce domaine en laissant supposer qu’il serait possible d’entrainer des modèles prédictifs permettant à la fois d’améliorer le service rendu aux patients en individualisant leur parcours de soin tout en rationalisant l’effort collectif nécessaire à leur prise en charge. Cette thèse avait pour objectif de de prédire la survenue d’évènements critiques chez les patients ayant recours aux urgences en utilisant des modèles basés sur l’apprentissage automatique. Trois articles composent ce travail de recherche. Le premier visait à détecter les arrêts cardiaques préhospitaliers en utilisant les enregistrements vocaux des appels des témoins au SAMU. Dans cette optique, plusieurs modèles ont été développés pour détecter les arrêts cardiaques en se basant sur les caractéristiques acoustiques de la voix de l’appelant. Le deuxième article se concentrait sur l’optimisation du diagnostic de COVID-19 en intégrant les tests diagnostiques de référence de type RT-PCR à d’autres éléments clinico-biologiques. Les modèles d’apprentissage automatique développés permettaient une augmentation des performances diagnostiques en ce contexte de pandémie débutante dans l’hypothèse d’une stratégie « zero-COVID ». Le troisième article avait pour objectif la prédiction de quatre évènements critiques chez les patients hospitalisés après un passage aux urgences : la survenue d’un décès, la nécessité d’ intubation, la réanimation cardiopulmonaire et la décision de réaliser des soins palliatifs. Des modèles de forêt aléatoire y ont été développés en intégrant des données les plus exhaustives possibles afin d’établir un profil détaillé des patients : dates d’amission, temps de passages, antécédents, observations médicales, constantes vitales, examens biologiques et compte rendus d’imagerie. Une excellente performance pour la prédiction des quatre événements d’intérêt à été retrouvée dans cet article. Des limites ont par ailleurs été identifiées, comme la nécessité de valider ces approches dans des contextes cliniques réels et d’explorer davantage leur interprétabilité en pratique quotidienne. Ce travail de recherche apporte une contribution significative pour la prédiction des évènements critiques et permettra le développement d’ applications visant à améliorer le parcours de soin des patients confrontés à une situation clinique susceptible de mettre en jeu leur pronostic vital.
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Santé publique
/ 28-11-2023
Santos-Santorum Suarez Cristina
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Lors de la fabrication des aliments pour animaux, une contamination croisée peut se produire entre les aliments médicamenteux et les non médicamenteux, ce qui peut emmener à la présence non maîtrisée d’antibiotiques dans ces derniers. L’exposition des animaux à des faibles concentrations d’antibiotiques questionne sur les risques d’un potentiel transfert de résidus vers les denrées d’origine animale, ainsi que d’une possible sélection d’antibiorésistance. L’objectif de ces travaux de thèse a été d’étudier ces deux risques. Le risque de résidus dans les denrées d’origine animale a été évalué à travers des expérimentations animales où des porcs ont été exposés à un aliment contaminé à des taux tolérés par les Bonnes Pratiques de Fabrication. Les antibiotiques étudiés ont été l’association sulfadiméthoxine/triméthoprime et l’oxytétracycline. Des échantillons de plasma, de fèces et de tissus ont été prélevés et dosés. Pour étudier le risque de sélection d’antibiorésistance, une expérimentation animale a été faite sur deux groupes de porcs, un groupe témoin et un groupe recevant l’oxytétracycline aux taux de contamination acceptés. Des prélèvements fécaux ont été effectués avant et pendant le traitement afin d’étudier l’évolution des populations E. coli totales et résistantes. Les résultats de ces travaux montrent le besoin de limiter l’exposition des animaux à des aliments contaminés du fait du risque de dépassement des Limites Maximales de Résidus dans les denrées, ainsi que de sélection d’antibiorésistance.
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Signal, image, vision
/ 23-11-2023
Rigal Louis
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La Tachycardie Ventriculaire (TV) est une arythmie potentiellement mortelle caractérisée par une fréquence rapide et incontrôlée des battements cardiaques. L'ablation par radiothérapie (RATV), traitement émergent et prometteur, s'adresse aux patients pour lesquels les traitements de première ligne ne suffisent pas à arrêter la TV. Elle consiste à irradier les tissus du c\oe{}ur responsables de la TV pour stopper leur conduction. L'objectif de cette thèse est d'exploiter des données multimodales, pour contribuer à la fiabilisation de la RATV. Un processus a été développé permettant d'aider à la délinéation de la cible, en fusionnant l'ensemble des informations issues des principales modalités d'imagerie. La gestion des mouvements cardio-respiratoires a été investiguée à travers la génération de volumes englobant les positions potentielles de la cible. Elle a été complétée par une évaluation du suivi en temps réel de la cible par le CyberKnife. Dans une approche spécifique au patient, un modèle dynamique des mouvements de la cible a été développé, qui permet d'évaluer leur impact sur la dose délivrée. Enfin, l'étude de cas d'une récidive de TV après RATV a fourni des informations sur la réponse des tissus cardiaques à l'irradiation. Ces travaux ont permis de proposer et d'évaluer des solutions reposant sur la fusion d'images multimodales, afin d'améliorer la précision de la RATV.
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Épidémiologie, analyse de risque, recherche clinique
/ 22-11-2023
Génard-Walton Maximilien
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Les perturbateurs endocriniens (PEs) sont soupçonnés d’affecter le système reproducteur féminin. Cependant, peu d'attention a été accordée à leur impact potentiel sur la réserve ovarienne, un élément clé de la fertilité féminine. L'objectif principal de cette thèse était d'étudier l'impact des PEs sur la réserve ovarienne. Plus précisément, nous avons examiné les effets de quatre familles de PEs (53 polluants organiques persistants (POPs), 4 métaux lourds, 4 phénols et 8 phtalates), en tant qu'expositions individuelles et en mélange, sur différents indicateurs de la réserve ovarienne, dont les hormones anti-Müllériennes (AMH), le nombre de follicules antraux (AFC), les hormones folliculostimulantes (FSH) et la diminution de la réserve ovarienne (DOR). De plus, nous avons exploré si l'exposition in utero aux POPs était associée aux niveaux d'AMH chez les adolescentes. Nous avons mené notre recherche auprès de deux populations de femmes en recherche d'aide à la procréation dans deux pays (France et États-Unis) et dans la cohorte mère-enfant française PELAGIE. Dans l'ensemble, nous avons trouvé peu d’associations entre PEs et les marqueurs de la réserve ovarienne ou la DOR, individuellement ou en mélange. Dans l'étude cas-témoins française AROPE, le p,p'-DDE était significativement associé à un risque accru de DOR, tandis que le β-HCH était significativement associé à un risque réduit de DOR. De plus, nous avons observé des risques non significativement accrus de DOR pour le cadmium et le chrome, avec une association proche de la significativité pour le deuxième tercile de cadmium. Nous avons également observé que des niveaux accrus de PCB 180 mesurés dans le sang du cordon augmentaient significativement les niveaux d'AMH chez les adolescentes de la cohorte PELAGIE. Dans la cohorte américaine EARTH, les phénols et les phtalates n'ont pas été associés à divers indicateurs de réserve ovarienne (AFC, FSH ou DOR). Ce travail comprend les premières études sur les associations entre les POP et les métaux lourds, et la DOR. D'autres études sont nécessaires pour valider nos résultats et explorer l'influence des PEs pendant différentes fenêtres de susceptibilité sur la réserve ovarienne à différentes étapes de la vie.
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Neurosciences, éthologie
/ 21-11-2023
Roy Jean-Charles
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Une meilleure compréhension de l'apathie dans la dépression du sujet âgé aiderait à prédire l'évolution péjorative de ce trouble, telle que la démence ou la dépression persistante. L'actimétrie permet une évaluation objective et écologique de l'activité motrice, mais qui doit encore être évaluée dans la dépression du sujet âgé. Les objectifs de cette thèse étaient de relier différentes mesures de l'apathie à la
connectivité cérébrale fonctionnelle, d'évaluer la relation entre l'activité motrice et les mesures de l'apathie, et de relier l'activité motrice à la connectivité cérébrale fonctionnelle et structurelle en état de repos. Pour ce faire, une étude transversale a été réalisée où des sujets âgés souffrant de dépression ont pu bénéficier d'une évaluation psychiatrique d'apathie, d'une IRM cérébrale fonctionnelle, ainsi que d'un enregistrement de leur activité motrice. Les résultats de cette étude indiquent que l'apathie est associée à des changements de connectivité cérébrale à l'état de repos dans des régions du cerveau impliquées dans les comportements dirigés vers des objectifs. L'activité motrice moyenne ainsi que le chronotype étaient associés à l'apathie et à des modifications fonctionnelles des réseaux cérébraux impliqués dans les comportements orientés vers un but. Ces résultats suggèrent que différentes dimensions de l'apathie peuvent être associées à des altérations spécifiques de la connectivité et que l'actimétrie est un outil permettant d'explorer ces dimensions et générer de nouvelles hypothèses sur ce troubles.
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Approche biophysique du vivant
/ 07-11-2023
Zentout Siham
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L’un des premiers événements déclenchés par l’induction de dommages à l’ADN est le recrutement de PARP1, ainsi que de son partenaire, HPF1, sur les sites endommagés. Ces deux protéines collaborent pour catalyser l’ajout d'ADP-ribose sur des protéines situées autour des régions endommagées, avec PARP1 et les histones comme principaux accepteurs. Bien que des recherches approfondies aient été menées sur le rôle de l'ADP-ribosylation dépendante de PARP1 en réponse aux dommages dans l’ADN, la contribution exacte de HPF1 dans ce processus demeure incertaine. Tout au long de ma thèse, je me suis focalisée sur les mécanismes régulant la signalisation par l’ADP-ribosylation en réponse aux dommages à l’ADN et plus particulièrement sur les rôles d’HPF1 dans les premières étapes de la réponse aux dommages à l’ADN. À l’aide de techniques d’imagerie photonique sur échantillons vivants, je décris les fonctions de l’ADP-ribosylation des histones contrôlée par HPF1. Cette modification induit non seulement la relaxation de la chromatine à proximité des lésions, mais facilite également le recrutement de protéines de réparation sur les sites endommagés, favorisant ainsi une réponse efficace à la réparation. De plus, mes recherches ont contribué à démontrer que l’ADP-ribosylation à la fois des histones et de PARP1 lui-même joue un rôle central dans la dissociation entre PARP1 et l’ADN endommagé, ce qui se traduit par une résistance aux inhibiteurs de PARP (PARPi). Enfin, la protéine ALC1 émerge également comme un acteur majeur facilitant le relargage de PARP1 via son activité de remodelage, contribuant ainsi à la résistance aux PARPi. Mes travaux soulignent ainsi le rôle essentiel de HPF1 dans la régulation des premiers événements de la réponse aux dommages de l’ADN.
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