La thérapie cellulaire, exploitant le système immunitaire du patient, connaît un développement considérable pour le traitement de différents cancers. Les cellules CAR-T en sont le premier exemple, mais l’utilisation d’autres types cellulaires est aujourd’hui envisagée. Les lymphocytes B sont des cellules intéressantes pour leur capacité à établir une mémoire immune, mais aussi à sécréter des anticorps spécifiques lorsqu’ils se différencient en plasmocytes. Un modèle thérapeutique dans lequel les cellules B du patient seraient prélevées et modifiées génétiquement pour l’expression d’un anticorps spécifique puis réinjectées présenterait l’avantage majeur de pouvoir continuellement infuser des anticorps thérapeutiques dans l’organisme, mais aussi de générer des cellules B mémoires surveillant les rechutes. Ce travail présente la preuve de concept d’une telle thérapie, avec la mise au point de l’édition génétique par CRISPR-Cas9 des lymphocytes B qui sont des cellules difficiles à manipuler ex vivo. Pour cela, une structure originale d’immunoglobuline sous forme de simple chaîne a été utilisée, permettant de simplifier l’édition génétique tout en tirant profit de tous les mécanismes d’expression et de maturation des immunoglobulines propres aux cellules B, que ce soit l’hypermutation somatique ou la commutation de classe. La fonctionnalité d’une telle structure « scFull-Ig » a été validée sur les cibles HER2 et CD20, ainsi que son expression par les cellules B primaires.