Les systèmes biologiques sont des systèmes multi-échelles complexes composés de nombreux mécanismes biologiques interconnectés. Parmi ces échelles, il y a le métabolisme, qui transforme les nutriments en énergie et en biomasse, et le système de régulation, qui agit comme un contrôleur de l’activité métabolique. Modéliser le couplage du métabolisme et de la régulation est difficile et nécessite d'intégrer les formalismes algébriques différentiels modélisant le métabolisme avec les formalismes discrets modélisant la régulation. Bien qu'il existe des formalismes de simulation de la dynamique hybride de ce couplage, il n'existe aucune méthode pour synthétiser les contrôleurs régulant l'activité métabolique, i.e. les règles de régulation. Cette thèse présente trois formulations du problème de synthèse comme des problèmes d'optimisation combinatoire sous contraintes, logiques et hybrides (logiques et linéaires), quantifiées. Chaque formulation fait l'objet d'une approche de résolution dédiée. La première repose sur des méthodes de satisfiabilité, tandis que les deux autres utilisent des méthodes de résolution hybrides couplant des contraintes logiques et linéaires. En particulier, la thèse présente une méthode générique pour résoudre les problèmes d'optimisation combinatoire sous contraintes linéaires quantifiées. Ces travaux ont conduit au développement de deux logiciels, MERRIN et MerrinASP, qui étendent le paradigme de programmation par ensembles réponses (ASP) avec des contraintes linéaires quantifiées. Cette thèse met également à disposition des jeux de données synthétiques simulant différents types de données omiques, ainsi que le protocole utilisé pour les générer.