Le mélanome est la forme la plus mortelle de cancer cutané. La moitié des patients portent la mutation V600E de la kinase BRAF (BRAFV600E), activant de façon constitutive la voie de signalisation des MAPK impliquée dans la survie et la prolifération cellulaire. Les inhibiteurs de BRAF (BRAFi) ciblant spécifiquement la kinase mutée engendrent d’excellentes réponses chez les patients. Cette phase de réponse initiale est malheureusement suivie par le développement de mécanismes de résistance systématique conduisant à la rechute des patients. Il est aujourd’hui établi que l’hétérogénéité intratumorale et la plasticité phénotypique, c’est-à-dire la capacité des cellules tumorales à s’adapter au traitement, participent à l’émergence de cellules résistantes conduisant à la rechute. Ici, nous impliquons le facteur de transcription Aryl hydrocarbon Receptor (AhR) dans la modulation de la sensibilité ou la résistance des cellules de mélanomes aux BRAFi. Ainsi, les BRAFi sont des ligands d’AhR et l’activation non canonique du facteur de transcription par ces molécules permet l’expression d’un programme transcriptomique associé à la sensibilité des cellules aux BRAFi. À l’inverse, l’activation constitutive et canonique du facteur de transcription AhR dans les cellules de mélanome induit l’expression de gènes associés à l’acquisition de la résistance aux BRAFi. AhR participe également à l’acquisition du phénotype invasif/dédifférencié des cellules de mélanomes, associé à l’agressivité et à la résistance aux BRAFi. A l’inverse son inhibition, génétique (CRISPR-Cas9) ou chimique (antagoniste), permet de réengager les cellules vers un programme de sensibilité aux BRAFi. L’utilisation thérapeutique des antagonistes d’AhR tels les flavonoïdes, en combinaison avec les BRAFi, permet de potentialiser l’efficacité du traitement. La phase de réponse au traitement est donc allongée, limitant le développement des mécanismes de résistance in vitro et in vivo. Ainsi, AhR représente une nouvelle cible thérapeutique hautement intéressante. L’inhibition de son activité par l’utilisation d’un antagoniste, en combinaison avec les BRAFi actuellement utilisés, pourrait permettre chez les patients de retarder le développement des résistances et potentiellement la rechute.