La mise au point de nouvelles modalités en chimiothérapie anticancéreuse représente un enjeu permanent des soignants vis-à-vis des patients. Dans ce contexte, nous avons identifié une nouvelle série chimique nommée Z4P qui présente un profil intéressant par inhibition de l'activité kinase de la protéine IRE1, une protéine transmembranaire du réticulum endoplasmique qui joue un rôle crucial dans la croissance tumorale et la résistance aux traitements. La preuve de concept de l'efficacité de Z4P en combinaison avec le témolozomide sur un modèle xénogreffé du glioblastome a ouvert la porte vers un programme d'étude des relations structure-activité autour de cette série chimique. De plus, il a été récemment montré que les activités non-catalytiques de la protéine IRE1 sont également impliquées dans la cancérogenèse de certains cancers. Ce travail de thèse vise à développer des outils thérapeutiques pour cibler les différentes activités de la protéine IRE1. Une première approche vise à finaliser l’étude des relations structure-activité de la série Z4P afin de définir son mode d'action et d'identifier des hits optimisés capables de franchir la BHE pour traiter les glioblastomes. La seconde approche consiste à développer des dégradeurs de type PROTACs dans le but d’éteindre l’ensemble des activités d’IRE1. Dans le cadre du développement de ces PROTACs, une nouvelle approche pour la conception in silico de PROTACs est décrite.