Depuis sa découverte en 1994, la protéine kinase Haspine fait l’objet d’un intérêt scientifique croissant en raison de son rôle clé dans la mitose. Elle est impliquée dans localisation et l’activation spatio-temporel d’Aurora B en créant un site d’ancrage (phosphorylation de l’Histone H3 sur la Thr3) sur les chromosomes et notamment aux centromères en première partie de mitose. Une perte d’activité de l’Haspine s’accompagne irrémédiablement d’erreurs dans l'alignement des chromosomes, la cohésion centromérique et l'intégrité des fuseaux mitotiques. Ces fonctions en fait une cible thérapeutique potentielle contre le cancer. Les objectifs de cette thèse ont été de mieux comprendre les fonctions de cette protéine dans la cellule en mitose, et parallèlement, de caractériser de nouveaux inhibiteurs spécifiques de cette kinase. Nous avons montré que l'intégrité des centrosomes et du fuseau mitotique dépend de l'activité kinase de l’Haspine de façon indépendante de l’activité d’Aurora B. De plus, nous montrons que l’Haspine agit comme un régulateur négatif de la nucléation des microtubules aux centrosomes ainsi que sur les chromosomes. Pour mieux comprendre le rôle de Haspine dans la nucléation des microtubules, nous avons cherché de nouveaux substrats à l'aide d'une puce protéique. Nous avons identifié plusieurs candidats parmi lesquels l’effecteur de nucléation, la kinase Nima Nek9. Nous avons confirmé que Nek9 est un substrat de l’Haspine in vitro. De plus, nos résultats ont montré que la déplétion de Nek9 sauve en partie le phénotype de déplétion de l’Haspine, ce qui suggère que l’Haspine a un rôle antagoniste de la fonction centrosomale de Nek9. L’ensemble de nos résultats démontre une nouvelle fonction de l’Haspine de son implication dans la régulation des voies de signalisation de la nucléation des microtubules. En parallèle, nous avons caractérisé une nouvelle série de petites molécules inhibitrices de Haspine, des imidazopyridines dérivées du CHR-6494. Nos composés hits montrent une bonne activité inhibitrice de l’Haspine et une sélectivité accrue. Ils ont l’avantage de ne pas provoquer un arrêt du cycle cellulaire en G2/M comme le CHR-6494 et n’inhibent pas la CDK1. Ils s’avèrent être de précieux outils d’études des fonctions de l’Haspine et une base structurale pour la synthèse d’outils thérapeutiques potentiels.

Les systèmes de complexes récifaux de l’archipel de la Nouvelle-Calédonie sont explorés depuis près de quarante années pour leur exceptionnelle biodiversité. En effet, de part une position sous-tropicale unique, proche de zones tectoniques actives et du sous-continent Australien, les récifs et lagons néo-calédoniens abritent une importante faune et flore marine relativement protégée des perturbations climatiques. Ces organismes marins se sont avérés être un réservoir considérable de molécules des plus originales et ayant une forte propension à présenter un intérêt thérapeutique notamment dans le cadre du traitement du cancer. L’objectif de cette thèse était de poursuivre cette quête en puisant les substances naturelles dans des macroalgues de Nouvelle-Calédonie. La modulation de la mort cellulaire programmée a notamment été ciblée. Ainsi, les travaux réalisés sur sept espèces de macroalgues rouges (Rhodophyceae) et brunes (Phaeophyceae) collectées dans le lagon Sud de la Nouvelle-Calédonie (arrêté N°197-2016/ARR/DENV) ont permis de révéler leur potentiel dans l’inhibition de la prolifération de cellules cancéreuses en culture. Une espèce de macroalgue rouge a plus particulièrement été travaillée et a conduit à la caractérisation de deux molécules bioactives, dont une n’avait pas été décrite auparavant.  L’étude de leur mécanisme d’action cellulaire a révélé que celles-ci pouvaient constituer de nouvelles pistes thérapeutiques intéressantes dans la recherche de nouveaux traitements en chimiothérapie en tant qu’agents antimitotiques inhibiteurs de kinase. Des activités biologiques très intéressantes ont également été révélées pour des fractions issues de deux espèces de macroalgues brunes démontrant une sélectivité significative pour les cellules cancéreuses. Inscrite dans la continuité de multiples bioprospections menées dans les lagons de Nouvelle-Calédonie à la recherche de produits naturels marins d’intérêt thérapeutique, cette thèse de doctorat témoigne du potentiel de plusieurs espèces de Rhodophyceae et Phaeophyceae jusqu’alors très peu explorées chimiquement.