Contexte : La combothérapie associant un anti-TNF et l’azathioprine (AZA) est une stratégie éprouvée pour améliorer l’efficacité et la persistance thérapeutique dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). Cependant, la tolérance des thiopurines reste une préoccupation du fait d’événements indésirables fréquents. Le méthotrexate (MTX) pourrait représenter une alternative plus sûre tout en offrant une efficacité similaire. Cette étude vise à évaluer la tolérance et l’efficacité du méthotrexate oral à faible dose, comparativement aux thiopurines, lors de l’initiation d’une combothérapie avec un anti-TNF. Méthode : Tous les patients suivis dans un centre spécialisé en MICI, ayant un diagnostic de MICI et ayant initié, entre 2016 et 2022, une combothérapie associant un anti-TNF et un immunosuppresseur (AZA ou MTX 15 mg/semaine) ont été inclus. Le critère de jugement principal était la tolérance des immunosuppresseurs. Les critères secondaires incluaient des critères d’efficacité cliniques tels que la rémission à 6 et 12 mois (définie par une rémission clinique associée à une rémission biologique et/ou morphologique), la persistance du traitement anti-TNF, ainsi que l’analyse de données pharmacocinétiques. Résultats : Parmi les 197 patients inclus, 121 (61,4%) étaient atteints d’une maladie de Crohn. L’AZA (dose moyenne quotidienne de 123 mg) a été utilisée chez 113 patients (57,4%), tandis que 84 patients (42,6%) ont reçu du MTX. Moins d’événements indésirables ont été rapportés dans le groupe MTX (OR = 0,3 ; p = 0,0049), conduisant à moins d’interruptions de traitement pour intolérance par rapport aux thiopurines (OR = 0,21 ; p = 0,002). Dans le groupe AZA, les interruptions de combothérapie étaient significativement plus souvent dues à des événements indésirables qu’à d’autres causes. Les taux de rémission étaient similaires dans les deux groupes : 64/113 patients (56,6%) sous AZA et 53/84 (63,1%) sous MTX (p = 0,382). La persistance du traitement anti-TNF était associée à la maladie de Crohn et à une durée plus longue de combothérapie. Au cours de la première année de traitement, l’arrêt du traitement anti-TNF était significativement plus fréquent dans le groupe AZA comparativement au groupe MTX (OR 1.75; p = 0.048). A 12 mois, le taux de formation d’anticorps anti-TNF était plus faible dans le groupe MTX (OR = 0,073 ; p = 0,011). Les taux résiduels d’infliximab à 6 et 12 mois étaient plus élevés dans le groupe MTX, bien que ces patients aient plus fréquemment bénéficié de schémas anti-TNF optimisés. Conclusion : Cette étude suggère que le méthotrexate oral à faible dose pourrait constituer une alternative intéressante aux thiopurines, offrant une meilleure tolérance, une efficacité comparable et un potentiel avantage pharmacocinétique.