L’Homme est exposé tout au long de sa vie à de nombreux contaminants présents dans l’environnement et l’alimentation généralement à faibles doses et en mélanges. L’évaluation des risques pose problème dans la mesure où il est bien établi qu’il existe des différences de réponse entre l’homme et l’animal. Quelle que soit la voie d’exposition, de par son rôle majeur dans la biotransformation des xénobiotiques, le foie est considéré comme un organe cible pour de nombreuses classes de produits chimiques potentiellement cytotoxiques, génotoxiques voire cancérogènes. Nous avons utilisé la lignée de cellules hépatiques humaines HepaRG non transformées pour évaluer la toxicité chronique et/ou le pouvoir cancérogène de pesticides et de composés génotoxiques présents dans l’environnement. Cette lignée est la seule connue pour avoir conservé des propriétés proches des hépatocytes humains en culture primaire. Dans une première partie nous avons confirmé le maintien de ses capacités fonctionnelles à confluence par l’analyse du transcriptome et de la biocinétique de 4 médicaments, après traitements quotidiens pendant 14 jours. Nous avons ensuite recherché les effets de mélanges de pesticides après des expositions aiguës et répétées. Nous avons ainsi montré que : 1. l’isomalathion, une impureté majeure du malathion, joue un rôle prépondérant sur la toxicité hépatique de ce dernier et qu’il inhibe la carboxylesterase impliquée dans le métabolisme des deux composés; 2. l’endosulfan et le méthoxychlore, deux organochlorés métabolisés par les CYP3A4 et 2B6, agissent de manière synergique sur leur cytotoxicité après une exposition unique ou répétée. De plus, alors que l'activité du CYP3A4 est inhibée de manière réversible par l’endosulfan, le méthoxychlore l’augmente. En revanche, l’activité du CYP2B6 est induite par les deux pesticides. Lorsqu’ils sont en mélange équimolaire un effet additif ou antagoniste est observé sur l'activité du CYP3A4 et du CYP2B6 respectivement quelle que soit la durée de l’exposition. Enfin, dans une troisième partie, nous avons exposé des cellules HepaRG pendant une quinzaine de passages à de faibles doses de deux contaminants génotoxiques nécessitant une bioactivation, l’aflatoxine B1 et une amine aromatique hétérocyclique, le PhiP, et démontré l’acquisition de propriétés de cellules transformées (par exemple croissance sur agar, migration dans le test de griffure et surexpression de gènes associés au cancer). Au total, nos résultats démontrent tout l’intérêt que représente la lignée hépatique humaine HepaRG métaboliquement compétentes pour l’étude de la toxicité chronique et/ou le potentiel cancérogène des contaminants de l’environnement. Ils ont permis de mettre en évidence d’interactions entre des pesticides en mélanges binaires et pour la première fois d’analyser le potentiel cancérogène de contaminants génotoxiques dans une lignée hépatique humaine.