L’obtention d’une cicatrisation de la muqueuse au cours de la rectocolite hémorragique (RCH) s’est imposée comme un objectif thérapeutique essentiel pour la prévention des complications de la maladie. Comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la réparation épithéliale permettrait d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. L’objectif de ce travail était de développer un modèle d’organoïdes coliques humains pour étudier la fonction mitochondriale au cours de la réparation épithéliale suite à un épisode inflammatoire. Ce travail a permis de mettre au point un modèle d’organoïdes RCH reproduisant un épisode inflammatoire (stress RCH) suivi d’une réparation épithéliale. Une modification du métabolisme énergétique associé à une dysfonction mitochondriale a été mise en évidence dans les cellules épithéliales des organoïdes coliques humains. Une modulation des voies métaboliques énergétiques (glycolyse, métabolisme des acides aminés, métabolisme lipidique) a été observée et suggère une adaptation en réponse aux perturbations mitochondriales. La phase de réparation épithéliale a été induite dans le modèle d’organoïdes montrant la capacité de prolifération des cellules souches et progénitrices reconstituer l’épithélium colique. De plus, cette réparation est associée à une restauration de la fonction mitochondriale via la phosphorylation oxydative. L’importance de l’apport en substrat énergétique dans la réparation épithéliale a été soulignée dans ce travail. Ces pistes restent à être explorées au travers des études cliniques présentées dans ce manuscrit et d’études mécanistiques plus poussées. L’ensemble de ces travaux indique que la restauration de la fonction mitochondriale est cruciale pour soutenir la réparation épithéliale et permettre de restaurer l’homéostasie intestinale pour favoriser une rémission à long terme du patient.