La pharmaco-épidémiologie étudie les avantages et les risques de l'utilisation des médicaments sur la population dans des situations réelles où ces populations sont issues de bases de données médicales. Cette thèse porte sur les bases de données de santé administratives avec une application sur la base française appelée SNDS (Système National des Données de Santé). Le SNDS contient des informations administratives de type remboursements de soins : délivrances de médicaments, actes médicaux et hospitalisations mais ne contient pas de rapports médicaux, ni de diagnostic. L’absence de diagnostic rend la sélection de population d'intérêt complexe pour les pharmaco-épidémiologistes. L’objectif de cette thèse est de faciliter la sélection de populations d’intérêts dans les bases de données de santé administratives avec un outil intuitif et efficace. Cette thèse propose une approche formelle basée sur les Chroniques permettant de caractériser des phénotypes temporels, c’est-à-dire une description d’évènements médicaux témoignant d’une maladie, et une autre approche basée sur le Web Sémantique proposant une représentation des données avec OWL. Cette thèse propose l’outil efficace \HyCOR, utilisant le Web Sémantique combiné au modèle temporel des Chroniques afin de trouver tous les patients exprimant un phénotype temporel donné. Cet outil a été testé sur un cas d’étude réel visant à sélectionner les patient atteints de thrombose veineuse dans le SNDS.

Plusieurs chercheurs ont décrit l’existence potentielle de difficulté de reproductibilité des travaux scientifiques. Diverses pratiques de science ouverte pourraient néanmoins maximiser la reproductibilité. Cette thèse porte sur l'une de ces pratiques, le partage de données, dans les sciences biomédicales. Dans la première partie, nous voulions explorer la mise en oeuvre de la politique de partage de données du Comité international des éditeurs de revues médicales (ICMJE), qui est entrée en vigueur en juillet 2018. La mise en oeuvre des exigences de partage de données n'était pas optimale pour les revues membres de l'ICMJE et médiocre pour les revues affiliées à l'ICMJE. Dans une deuxième étape, nous avons mené une « scoping review » pour explorer l'impact des initiatives de partage de données sur l'intention de partager des données, sur le partage réel des données, sur l'utilisation des données partagées et sur les résultats de la recherche et l'impact des données partagées. Nous avons conclu qu'il existe actuellement un manque de connaissance important concernant la pratique du partage des données issues des essais cliniques, en particulier en ce qui concerne l’impact de cette pratique. Il y a de grandes incertitudes sur l’impact potentiel des politiques actuelles de partage des données. En outre, des preuves de bonne qualité sont nécessaires pour évaluer si la valeur de la recherche médicale augmente avec les pratiques de partage de données. Dans la troisième partie de la thèse, l'accent a été mis sur la transparence concernant les essais cliniques utilisés dans le cadre réglementaire de l’évaluation des thérapeutiques. Nous avons essayé de ré-analyser 62 études considérées comme des essais principaux par l'Agence Européenne du médicament dans les demandes d'autorisation de mise sur le marché. Nos résultats ont montré que les données individuelles des patients n'étaient disponibles que pour 10 des 62 essais (16,1 %). Le message clair de cette recherche est que les données d'essais cliniques pour les médicaments mis sur le marché restent inaccessibles au public et à la communauté des chercheurs. Il est important de noter que les ré-analyses des quelques essais avec des données disponibles ont montré une bonne reproductibilité. Dans la dernière partie, nous proposons d’aller un peu au-delà de la notion de partage des données et de réfléchir dans quelle mesure la science ouverte pourrait améliorer les pratiques des autorités sanitaires. En résumé, le partage des données dans la recherche thérapeutique est sous-optimal. Les politiques de partage, quand elles existent, sont laxistes et mal implémentées. Nous proposons plusieurs pistes pour aller vers un changement.

L’hypertension artérielle (HTA) est l’un des principaux facteurs de risque de maladies cardiovasculaires. Elle touche près d’un adulte sur trois dans le monde et occupe la première place en termes d’années de vie en bonne santé perdues chez les femmes, et la deuxième chez les hommes derrière le tabagisme. La prévalence de l’HTA, comme l’incidence, varient entre différentes zones géographiques mais également selon le statut socioéconomique. Ces inégalités territoriales et socioéconomiques sont cependant encore mal comprises. Or, peu de travaux se sont penchés sur ces inégalités en France et les études d’incidence de l’HTA restent rares. Dans ce contexte, l’objectif principal de cette thèse est d’estimer et d’expliquer les inégalités territoriales et sociales dans l’HTA. Les données de deux cohortes ont été exploitées : la cohorte française CONSTANCES qui regroupe des individus âgés de 18 à 69 ans et recrutés depuis 2012 (n=63 000) et la cohorte américaine HRS qui inclut des adultes de plus de 50 ans suivi depuis le début des années 90 (n=17 000). Ce travail met en évidence l’existence d’une part, de fortes disparités territoriales et d’autre part, d’inégalités sociales marquées de prévalence de l’HTA en France. Des inégalités sociales importantes sont également observées dans l’incidence de l’HTA aux Etats-Unis. Cependant, les déterminants comportementaux et anthropométrique pris en compte n’expliquent que partiellement les inégalités observées. Par ailleurs, l’ampleur des inégalités et la forme des associations entre statut socioéconomique, facteurs comportementaux et anthropométrique, et HTA diffèrent entre les hommes et les femmes. Ces travaux apportent de nouveaux éléments pour une meilleure identification des populations les plus vulnérables et des leviers d’action efficaces pour la prévention de l’HTA et la réduction des inégalités dans l’HTA.

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie neurologique chronique affectant le jeune adulte. Dans sa forme la plus fréquente, la forme rémittente, elle évolue par poussée. A long-terme, celles-ci peuvent laisser des séquelles et conduire à un handicap irréversible. Depuis le milieu des années 90, le répertoire des traitements de fond spécifiques de la SEP ne cesse d’évoluer faisant émerger différentes stratégies thérapeutiques, définies à partir des caractéristiques des patients et du profil bénéfice/risque des traitements. L’efficacité des traitements de fond en vie réelle a déjà été explorée mais a conduit à des résultats controversés. L’objectif principal de cette thèse est d’évaluer l’efficacité des traitements et des stratégies thérapeutiques en vie réelle sur la progression du handicap. L’objectif secondaire était d’explorer les méthodes de score de propension, utilisées dans le but de contrôler le biais d’indication. Ce travail a été réalisé à partir des données de l’Observatoire Français de la Sclérose en Plaques (OFSEP), principalement collectées au cours des consultations en centre expert SEP. Ce travail a été organisé autour de trois axes. L’évaluation de l’effet des traitements de première ligne injectables a mené à utiliser une méthode basée sur un score de propension dépendant du temps, conduisant à ne pas montrer de bénéfice à long terme, résultat probablement altéré par de la confusion résiduelle. La comparaison de deux traitements de deuxième ligne, natalizumab et fingolimod, a conduit à confirmer la supériorité du natalizumab sur la progression du handicap et a offert l‘opportunité d’explorer l’impact des méthodes utilisant les scores de propension sur les résultats. Enfin, les différentes stratégies thérapeutiques ont été décrites en France, des résultats préliminaires sur leur efficacité ont été proposés.

Contexte: L'acné est une maladie très prévalente chez les adolescents et adultes jeunes et serait sévère dans 10% des cas. Le seul traitement efficace de l'acné sévère est l'isotrétinoïne orale. Un lien potentiel entre la prise d’isotrétinoïne pour une acné sévère et la survenue de troubles psychiatriques a été rapporté dès 1983 et reste très débattu. L’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé en France et d'autres agences dans le monde, ont émis des recommandations auprès des professionnels de santé pour minimiser ce risque psychiatrique potentiel. L'acné sévère elle-même peut être responsable de troubles psychiatriques. Ainsi le rôle éventuel de l'isotrétinoïne sur des conduites suicidaires est difficile à individualiser dans un contexte où l'acné sévère peut induire ce type de conduites et que son traitement peut les améliorer. Objectif: L'objet de ce travail était d'étudier l'association entre conduites suicidaires et exposition à l'isotrétinoïne, décomposé en trois questions: Q1. Y a-t-il une incidence plus élevée de tentatives de suicide hospitalisées chez les patients traités par isotrétinoïne (avant, pendant et après le traitement) par rapport à la population générale? Q2. Y a-t-il un effet “trigger” (déclencheur) entre l’initiation d’une cure d'isotrétinoïne et la survenue d’une tentative de suicide ou d'un suicide? Q3. Quels sont les facteurs associés au risque de faire une tentative de suicide pendant une cure d'isotrétinoïne? Méthodes: La base de données médico-administratives de remboursements de l'assurance maladie française (SNIIRAM- SNDS) a été utilisée en utilisant: des ratios standardisés d’incidence (Q1), un schéma d'étude de type case-time-control (Q2) et une étude cas-témoin (Q3). Résultats-Conclusion: A partir de la base de données SNIIRAM- SNDS et sur l'utilisation de données récentes (2010-2015), nous avons montré que les patients sous isotrétinoïne avaient un risque plus faible de tentative de suicide mais également avant et après la cure d'isotrétinoïne, par rapport à la population générale de même âge et de même sexe. Par une analyse de type case-time- control, nos résultats ne mettent pas en évidence de risque de tentative de suicide et suicide dans les 2 mois (3 mois en analyse de sensibilité) suivant l’initiation d’un traitement par isotrétinoïne (absence d'effet trigger après l'initiation de l'isotrétinoïne). Enfin, le principal facteur de risque de tentatives de suicide sous isotrétinoïne est un antécédent de troubles psychiatriques; ceux-ci étant un facteur de risque connu de conduites suicidaires, en dehors de la prise d'isotrétinoïne. L’ensemble de nos résultats peut être considéré comme « rassurant » quant au risque de conduites suicidaires sous isotrétinoïne et n'incite pas à mettre en place des mesures supplémentaires de Santé Publique. Cependant d'autres troubles psychiatriques sont à prendre en compte et feront l'objet de travaux qui s'intégreront dans la continuité de celui-ci.

Pour la recherche en santé publique, réutiliser les bases médicoadministratives est pertinent et ouvre de nouvelles perspectives. En pharmacoépidémiologie, ces données permettent d’étudier à grande échelle l’état de santé, les maladies ainsi que la consommation et le recours aux soins d’une population. Le traitement de ces données est cependant limité par des complexités inhérentes à la nature comptable des données. Cette thèse porte sur l’utilisation conjointe de bases de données médicoadministratives et de connaissances biomédicales pour l’étude des trajectoires de soin. Cela recouvre à la fois (1) l’exploration et l’identification des trajectoires de soins pertinentes dans des flux volumineux au moyen de requêtes et (2) l’analyse des trajectoires retenues. Les technologies du Web Sémantique et les ontologies du Web des données ont permis d’explorer efficacement les données médicoadministratives, en identifiant dans des trajectoires de soins des interactions, ou encore des contre-indications. Nous avons également développé le package R queryMed afin de rendre plus accessible les ontologies médicales aux chercheurs en santé publique. Après avoir permis d’identifier les trajectoires intéressantes, les connaissances relatives aux nomenclatures médicales de ces bases de données ont permis d’enrichir des méthodes d’analyse de trajectoires de soins pour mieux prendre en compte leurs complexités. Cela s’est notamment traduit par l’intégration de similarités sémantiques entre concepts médicaux. Les technologies du Web Sémantique ont également été utilisées pour explorer les résultats obtenus.

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie neurologique chronique du jeune adulte affectant environ 100 000 personnes en France. Au cours des deux dernières décennies, les stratégies thérapeutiques ont fortement évolué avec l’apparition de nouvelles molécules dont les premières formes orales. Le parcours de soins dans la SEP implique plusieurs professionnels de santé médicaux (généralistes, neurologues) et paramédicaux (kinésithérapeutes, infirmiers). Actuellement, aucune recommandation sur ces parcours n’a été définie, et peu de données existent sur le recours aux soins des individus ayant une SEP et l’utilisation des traitements spécifiques à la SEP en France. L’utilisation des données du Système National des Données de Santé (SNDS), c’est-à-dire les bases de l'Assurance Maladie, couplée avec les méthodes d’analyse de séquences donne l’opportunité d’étudier ces parcours de soins. L’objectif principal de cette thèse était d’étudier les parcours de soins des personnes ayant une SEP en France, à partir du SNDS, afin de décrire les consommations de soins et de mettre en évidence une typologie de parcours. Les objectifs secondaires étaient d’étudier l’utilisation des traitements de fond de la SEP en France (fréquence et place dans la séquence thérapeutique), et d’étudier la faisabilité de mesurer le niveau de handicap moteur dans ces bases. Au total sur la période de suivi de 2010 à 2015, 112 745 patients ont été identifiés, dont 47,4% avaient reçu au moins une délivrance d’un traitement de fond spécifique à la SEP. Une typologie a été obtenue identifiant cinq groupes cliniquement distincts. En parallèle, un indicateur de quantification du niveau de handicap moteur, pouvant être répliqué dans d’autres études, a été proposé afin d’enrichir les données du SNDS. Au travers des différentes analyses réalisées et des questions méthodologiques soulevées, des éléments clés permettant l’utilisation des méthodes d’analyse de séquences en santé, notamment la multichannel sequence analysis, ont pu être mis en évidence.

L’objectif de la thèse était de développer un indicateur mesurant l’accessibilité spatiale des premiers soins (nommé Index of Spatial Accessibility : ISA) pour les femmes enceintes, à partir de sources de données collectant des informations en routine. Ce travail a pour vocation de mettre en évidence les limites des indicateurs existants tout en apportant des améliorations. Une attention particulière a consisté à étudier l’impact de l’effet des contours administratifs (ou effet de bord), la limite pointée dans de nombreuses études portant sur l’accès aux soins. L’indicateur d’accessibilité aux professionnels de santé que nous avons développé a pour objectif de mettre en évidence les disparités spatiales à une échelle géographique fine afin d’identifier les zones géographiques dans lesquelles il faudrait intervenir en priorité. Ce travail s’est concentré tout d’abord sur les professionnels de santé intervenant dans le suivi de la grossesse : médecins généralistes, sages-femmes et gynécologues. Les résultats mettent en évidence qu’en combinant la disponibilité avec la proximité des soins, les besoins en matière de santé et la mobilité, l’ISA permet de fournir une meilleure mesure d’accessibilité. L’ISA a été construit afin de pouvoir interroger l’accès aux soins pour d’autres pathologies ou d’autres populations. L’analyse de l’impact de l’effet de bord met en évidence que : 1) la moyenne et l'écart-type sont légèrement inférieurs avec effet de bord que sans, quel que soit le type des professionnels de santé ; 2) La variation d’ISA est plus marquée pour les sages-femmes et les gynécologues, et pour les zones rurales. Nous avons également menée une étude pilote sur le recours aux soins des femmes enceinte, à partir des données SNIIRAM afin d’étudier la relation entre le recours aux soins et l’indicateur ISA.