Les états infectieux sévères sont caractérisés par la survenue de perturbations immunitaires responsables d’une exacerbation de la susceptibilité aux infections secondaires. L’élaboration d’un modèle murin standardisé de double infections séquentielles (un sepsis suivi 5 jours après d’une infection acquise) nous a permis d’explorer les perturbations lymphocytaires T objectivant une majoration de l’apoptose de ces cellules ainsi qu’une diminution de leurs capacités à proliférer in vitro. Ces dysfonctions étaient associées à la présence d’une altération de la respiration mitochondriale. D’autre part, ont été observées une augmentation de la concentration de lymphocytes T régulateurs et de MDSC ainsi qu’une diminution de la concentration en arginine. La correction de l’hypoargininémie par supplémentation en citrulline a permis la correction de l’ensemble de ces perturbations ainsi qu’une diminution de la sévérité des infections acquises. Afin d’approfondir cette approche expérimentale, nous avons initié des analyses chez les patients atteints de COVID-19 permettant d’observer, là encore, la présence d’une lymphopénie corrélée à la sévérité ainsi que des dysfonctions lymphocytaires T associées à la survenue d’une hypoargininémie et à une majoration du risque d’infections secondaires. Enfin, a pu être objectivée la présence de populations cellulaires immunosuppressives préférentiellement chez les patients sévères. L’ensemble de ces résultats souligne le rôle clé du métabolisme de l’arginine au sein des mécanismes immunosupresseurs survenant au cours des états infectieux. La correction de l’hypoargininémie laisse entrevoir de nouvelles perspectives thérapeutiques afin de limiter les conséquences des phénomènes immunosuppresseurs induits par le sepsis.

Le sepsis est caractérisé par la survenue de dysfonctions immunitaires exposants les patients à la survenue d’infections nosocomiales. Les approches thérapeutiques ayant pour but la restauration des fonctions immunitaires chez les patients atteints d’infections graves ont échoué à réduire la fréquence des infections nosocomiales et à améliorer la mortalité tardive malgré des résultats convaincants au cours d’études animales. Ces données contradictoires ont motivé la publication de recommandations ayant pour but la standardisation des modèles animaux de sepsis. Nous avons ici, tout d’abord, développé un modèle murin standardisé de double infections séquentielles par ligature et ponction caecale suivi d’une pneumopathie à Staphylococcus aureus à J5. La caractérisation des fonctions immunitaires a permis la mise en évidence d’un recrutement de contingents cellulaires immunosuppresseurs tels que les MDSC, les lymphocytes T régulateurs. La survenue d’une première agression septique était également associée à une diminution de l’index de prolifération lymphocytaire, d’un accroissement de l’apoptose lymphocytaire et de la gravité des pneumopathies secondaires. Dans un second temps nous avons envisagé les corrections de ces dysfonctions immunitaires par un apport entéral de citrulline. L’apport de ce pharmaconutriment a permis de restaurer la concentration plasmatique en arginine de manière efficace entraînant également une diminution du recrutement des MDSC, des lymphocytes T régulateurs et enfin de la proportion de lymphocytes T apoptotiques. Ce régime immunomodulateur était également associé à une moindre susceptibilité aux pneumopathies secondaires. L’ensemble de ces résultats souligne l’importance de la standardisation au cours des modèles animaux de sepsis afin de renforcer leur caractère transposable à l’Homme. Enfin les résultats encourageants observés au décours de l’administration de citrulline méritent un approfondissement des mécanismes impliqués.