Les nouvelles substances psychoactives (NPS) représentent un défi croissant pour la toxicologie clinique, médico-légale et les politiques de santé publique. Leur propagation rapide, leur diversité chimique et leur faible niveau de caractérisation analytique compliquent leur identification et leur interprétation toxicologique. Le métabolisme de ces substances, souvent inconnu, constitue un verrou important à la caractérisation de biomarqueurs fiables de consommation. Cette thèse propose une approche transversale visant à identifier des métabolites pertinents de plusieurs NPS à travers une combinaison de modèles expérimentaux (in vivo, in vitro, ex vivo), de prédictions in silico, et de traitement bio-informatique de données par réseau moléculaire. Des études portant sur l’eutylone, le 25E-NBOH ou encore l’AP-237 illustrent l’intérêt de croiser les données issues de matrices humaines réelles, de lignées cellulaires et de modèles alternatifs. L’utilisation de la spectrométrie de masse haute résolution (LC-HRMS), couplée à des outils bio-informatiques comme le réseau moléculaire, a permis d’identifier de nouveaux métabolites comme marqueurs de consommation. Ce travail souligne la complémentarité des approches et propose un arbre décisionnel pour guider les futures investigations métaboliques sur les NPS émergents. Ces résultats apportent des éléments nouveaux pour la communauté scientifique, et complètent les outils de détection en contexte clinique ou médico-légal. Ils ouvrent la voie à des stratégies plus réactives, robustes et anticipatrices pour faire face à l’évolution rapide des substances de synthèse sur le marché illicite.

La kétamine est une molécule synthétisée dans les années 60 dérivant de la Phencyclidine (PCP) et faisant figure de chef de file des arylcyclohexylamines. Cette molécule fut largement utilisée en anesthésie. Elle possède l’avantage d’avoir une action véloce et de courte durée, tout en n’impactant pas les fonctions respiratoires. Son usage fut cependant grandement impacté en raison de ses effets psychotiques et dissociatifs importants, et par l’arrivée sur le marché d’autres anesthésiants comme le Propofol dans les années 80. Elle reste toutefois très utilisée en anesthésie vétérinaire. De nombreux travaux se sont intéressés à d’autres indications, révélant un intérêt dans les douleurs chroniques et les dépressions résistantes aux chimiothérapies habituelles. Tombée en désuétude en contexte thérapeutique, la kétamine est par contre un produit de récréation bien connu. Ses effets dissociatifs ont dans un premier temps intéressé uniquement des groupes marginaux, dans les free-party et le milieu techno-alternatif, mais son usage se démocratise de plus en plus. L’usage récréatif de la kétamine a nettement augmenté dans les années 2000, notamment grâce à des moyens logistiques facilités tel que le Dark Web. Dans les années 2010, et avec l’arrivée des Nouveaux Produits de Synthèse (NPS), de nouveaux dérivés arylcyclohexylamines (NADs) ont vu le jour sur internet. Peu de cas sont pour le moment décrits, même si des foyers semblent importants, notamment en Asie. Leur expansion semble être cosmopolite et exponentielle. Des cas d’intoxications sont récemment rapportés en Europe et en France. La détection de ses nouveaux dérivés de synthèse semble être un enjeu majeur des laboratoires de Toxicologie.