Le mélanome est la forme la plus meurtrière des cancers cutanés. Dans près de la moitié des cas, les cellules tumorales portent la mutation BRAFV600, à l’origine d’une activation constitutive de la voie des MAPK favorisant la croissance tumorale. La présence de cette mutation rend les patients éligibles aux thérapies ciblées : les inhibiteurs de BRAF (BRAFi). L’utilisation des BRAFi, en combinaison avec les inhibiteurs de MEK engendre rapidement une réponse impressionnante chez les patients. Malheureusement, dans la majorité des cas, des mécanismes de résistance se développent et aboutissent à la rechute des patients. L’hétérogénéité tumorale et la grande plasticité dont les cellules de mélanome font preuve leur permettent de s’adapter rapidement au traitement suite à l’émergence progressive de cellules tumorales résistantes. Des travaux préalables réalisés au laboratoire avaient démontré que l’activation canonique d’AhR induit l’expression de gènes impliqués dans l’acquisition de la résistance aux BRAFi. Nous rapportons maintenant que l’activation d’AhR entraine l’activation de son partenaire, l’oncoprotéine Src. L’activation de cet axe AhR/Src induit une reprogrammation des cellules de mélanome vers un état phénotypique agressif, invasif et dédifférencié. A l’inverse, l’inhibition de l’axe AhR/Src permet de reverser les cellules vers un programme de sensibilité. Nous avons également montré, via un modèle PDX de tumeurs résistantes de mélanome, que l'utilisation d’inhibiteurs de Src permet de resensibiliser les cellules de mélanome à l'inhibition de BRAF. L'ensemble de ces travaux met en évidence l’espoir d’une nouvelle option thérapeutique pour les patients.

Le mélanome est le cancer de la peau le plus mortel. Les thérapies utilisées à l’heure actuelles, les inhibiteurs de BRAF, ciblent de manière spécifique la mutation V600E du gène BRAF retrouvée dans 50% des cas. Malgré leur efficacité, des mécanismes de résistance apparaissent inéluctablement et limitent leur bénéfice clinique. Même si ces mécanismes de résistance passent en partie par la réactivation de la voie des MAPK, ils ne sont pas encore tous connus. Une étude sans a priori réalisée au laboratoire, via CRISPR-SAM a permis d’identifier de nouveaux gènes impliqués dans la résistance aux BRAFi. Le projet avait pour objectifs de valider ces différents gènes par analyse de la sensibilité dans des lignées surexprimant spécifiquement chaque gène. De plus, nous avons pu impliquer le facteur de transcription AhR, comme un des régulateurs de l’expression de ces gènes. Ces nouveaux facteurs ainsi que leur régulateur AhR peuvent ainsi constituer de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement du mélanome