Anterior Gradient 2 (AGR2) est une protéine de la famille des isomérases de disulfures (PDI) qui joue un rôle clé dans la réponse au stress du réticulum endoplasmique (RE) et le contrôle de la qualité des protéines. AGR2 est surexprimé dans plusieurs cancers, notamment ceux du poumon, du sein et du côlon, et sa présence est généralement associée à une augmentation de l'agressivité tumorale et du potentiel métastatique, en particulier à travers la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT). Cependant, les mécanismes par lesquels AGR2 déclenche ces processus restent mal compris. Dans cette étude, nous avons examiné le rôle d'AGR2 dans le cholangiocarcinome intra-hépatique (iCCA), un cancer hautement agressif qui prend naissance dans les voies biliaires. En raison de diagnostics tardifs et de métastases précoces, la résection chirurgicale, qui est le principal traitement, est rarement réalisable. L'iCCA peut être classé en sous-types prolifératif et inflammatoire selon les profils d'expression génique. Nos analyses révèlent que la surexpression d'AGR2 est significativement associée au sous-type prolifératif et corrélée à une diminution de la survie globale des patients atteints d'iCCA. Pour mieux comprendre le rôle d'AGR2 dans le CCA, nous avons exploré ses mécanismes de régulation ainsi que son impact sur les phénotypes cellulaires, notamment la prolifération et la migration. Nous avons généré une lignée cellulaire stable d'iCCA avec suppression d'AGR2 et mené des études in vivo, démontrant que l'inhibition d'AGR2 réduit drastiquement le potentiel métastatique. Ces résultats suggèrent qu'AGR2 est un acteur clé de l'agressivité de l'iCCA en modulant les propriétés invasives des tumeurs.

Le glioblastome (GB) est une tumeur cérébrale agressive et mortelle, avec une pathophysiologie très hétérogène, ce qui contribue à sa résistance aux thérapies actuelles. Malgré les avancées de la recherche, le pronostic des patients atteints de GB reste mauvais, soulignant la nécessité d'une meilleure caractérisation de la maladie et du développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Cette thèse se concentre sur le rôle central du réticulum endoplasmique (RE) et de sa réponse au stress, en particulier la Réponse aux Protéines Mal Repliées (UPR), dans la pathophysiologie du GB. Une attention particulière est accordée au senseur IRE1 de l'UPR, qui régule la machinerie sécrétoire dans les cellules de GB, influençant des processus clés tels que la maturation des protéines, leur trafic et la migration cellulaire. Nous proposons qu'IRE1 puisse avoir un impact large sur la sécrétion des protéines en influençant directement des acteurs moléculaires clés de la voie sécrétoire dans les cellules de GB. En particulier, nous avons identifié GOLIM4, une protéine du cis-Golgi impliquée dans le trafic de protéines, comme une cible d'IRE1. La suppression de GOLIM4 a entraîné une perturbation de l'adhésion cellulaire et une migration accrue, ce qui suggère qu'IRE1 joue un rôle crucial dans la régulation du transport des protéines et de leur expression à la surface cellulaire, des processus essentiels pour maintenir la fonction des cellules de GB et leur invasivité.

Le cholangiocarcinome intrahépatique (CCAi) est un cancer de très mauvais prognostic qui présente des solutions thérapeutiques limitées. La traitement de première ligne de référence qui combine le cisplatine à la gemcitabine ne présente que des bénéfices modérés pour le traitement du CCAi. Il est donc urgent d’identifier de nouveaux biomarqueurs et des cibles thérapeutiques pour améliorer le pronostic des patients atteints de CCAi. L'étude des ARN circulaires (ARNcirc), une nouvelle classe d'ARN impliquée dans la progression du cancer, représente une piste prometteuse dans ce but. Les ARNcirc impliqués dans la voie du TGFβ, connue pour jouer un rôle important dans la progression du CCAi, pourraient notamment représenter des cibles intéressantes. Ainsi l’objectif de ce projet était d'identifier et de caractériser les ARNcirc régulés par le TGFβ qui agissent en tant qu’éponges à miARN, et d'évaluer leur potentiel en tant que biomarqueurs dans le CCAi. Nos résultats montrent que l'ARNcirc induit par le TGFβ circLTBP2 agit comme ARN compétitif en séquestrant miR-338-3p, altérant ainsi son activité antitumorale. L’expression de circLTBP2 a été associée à une résistance accrue des cellules de CCAi à la gemcitabine et à un pronostic défavorable pour les patients atteints de CCAi. L'ARN circLTBP2 a également été mesuré dans le sérum de patients atteints de CCAi, ce qui suggère également un potentiel en tant que biomarqueur non invasif.

Dans cette thèse, nous élucidons le rôle de l’UFMylation dans le contrôle des signalisations induite par TRAIL et CD95L.