Cette thèse présente trois apports principaux dans le cadre de la modélisation et la simulation des systèmes physiologiques. Le premier apport est la formalisation des aspects qui concernent la modélisation multi-formalisme et multi-résolution. Le deuxième est la présentation et amélioration d'une librairie et un cadre général de modélisation et simulation qui intègre un ensemble d'outils pour aider la définition, l'analyse, l'utilisation et le partage des modèles mathématiques complexes. Le troisième apport est l'application du cadre de modélisation pour améliorer le diagnostic et les stratégies thérapeutiques des applications cliniques concernant le système cardiovasculaire, notamment l'insuffisance cardiaque associée à l'hypertension et les maladies coronariennes. Des applications potentielles associées à la thérapie de resynchronisation cardiaque et l'apnée-bradycardie du nouveau-né prématuré ont été aussi présentées. Ces cas d'étude incluent une intégration d'un cœur pulsatile dans un modèle globale du système cardiovasculaire qui prend en compte i) les mécanismes de régulation à long terme, ainsi que la représentation d'un type d'insuffisance cardiaque, ii) l'analyse de l'hémodynamique coronarienne et sa circulation collatérale pour des patients atteints d'une maladie tri-tronculaire et qui subissent une chirurgie de pontage aorto-coronarien, iii) l'intégration du système électrique cardiaque et son comportement mécanique pour l'optimisation du délai atrio-ventriculaire d'un stimulateur cardiaque, et iv) l'estimation basée sur modèles de l'activité des voies vagale et sympathique du baroreflèxe en période néonatale.