CD95L est le ligand du récepteur de mort CD95, récepteur impliqué dans l'élimination des cellules infectées et transformées. Ce ligand membranaire est principalement exprimé par les lymphocytes et sa liaison au CD95 entraîne la mort cellulaire par formation d’un complexe de mort connu sous le terme DISC (Death Inducing signaling Complex). En revanche, la liaison d’une forme soluble de CD95L (s-CD95L ou cl-CD95L), obtenue par coupure du ligand membranaire par des métalloprotéases, conduit à la formation d’un second complexe, baptisé MISC (Motility Inducing Signaling Complex) et impliqué dans les processus inflammatoires de maladies inflammatoires chroniques comme le lupus érythémateux disséminé ou les processus métastatiques notamment dans le cancer du sein triple négatif. L'inhibition sélective de la voie de signalisation non apoptotique médiée par le CD95 se révèle être une cible potentielle pour le traitement de ce type de pathologies. Parmi de nombreuses lignes d'attaque, nous avons concentré notre attention sur l'inhibition sélective du complexe MISC dans un contexte lupique. Ainsi nous avons ciblé l'interaction protéine-protéine entre CD95 et la phospholipase Cγ1, premier effecteur recruté par CD95 après activation de ce dernier par s-CD95L. Sur la base de la séquence peptidique impliquée dans cette interaction, nous avons préparé un peptidomimétique capable de concurrencer CD95 pour PLCγ1 et présentant de meilleures propriétés qu’un peptide. Sur la base du récent concept des α-AApeptides, un premier peptidomimétique a été synthétisé en imitant la séquence TCRKHRK. Cette classe de dérivés peptidiques contient des unités d'acides aminés N-acylés-N-aminoéthyliques dans lesquelles une chaîne latérale est connectée à l'α-C par rapport au groupe carbonyle, et l'autre chaîne latérale est liée au N central par acylation. Ainsi, par rapport aux α-peptides naturels, l'unité répétitive des AApeptides est comparable à un résidu dipeptidique. En conséquence, les AApeptides revendiquent le même nombre de groupes fonctionnes que les peptides conventionnels pour une même longueur ainsi qu’une meilleure résistance protéolytique du fait de la présence des amides tertiaires. Avec le soutien de la modélisation moléculaire, 17 analogues ont été préparés et les principaux composés ont été étudiés in vivo sur un modèle de souris lupiques.