Les microARN (miARN) sont de petits ARN non-codants dont la principale fonction est de réprimer l’expression génique en s’hybridant par complémentarité de séquence à leurs cibles ARN. L’activité des miARN est également régulée par leurs cibles qui entrent en compétition pour leur liaison. Certains de ces ARN compétiteurs endogènes (ARNce) résistent à la répression induite par le miARN et vont alors les séquestrer. Ils sont appelés éponges à miARN. La dérégulation des réseaux d’ARNce et des éponges à miARN est impliquée dans des processus pathologiques tels que le cancer. Au cours de ma thèse, nous nous sommes intéressés à la séquestration des miARN dans le mélanome cutané. Le mélanome provient de la transformation maligne du mélanocyte, une cellule spécialisée dans la production de pigment. S’il n’est pas pris en charge à temps, des métastases apparaissent et se disséminent rapidement dans l’organisme (ganglions, foie, poumons, cerveau, etc.). Des solutions thérapeutiques existent mais une faible proportion de patients y répondent de manière efficace nécessitant de nouvelles stratégies de traitement. Nous avons mis en évidence que l’ARN messager (ARNm) de TYRP1, gène spécifiquement exprimé dans le mélanocyte et donc le mélanome, porte le rôle d’éponge à miARN dans le mélanome métastatique. Ce rôle est indépendant de la fonction protéique de TYRP1. Nous avons déterminé que l’ARNm de TYRP1 séquestre le suppresseur de tumeurs miR-16 via des sites de liaison (MRE-16) non-canoniques. Les MRE-16 non-canoniques permettent à l’ARNm de TYRP1 de ne pas être dégradé par le miR-16 et le rendent donc plus stable dans la cellule de mélanome. La majorité du pool de miR-16 est ainsi séquestrée et ne peut donc plus réprimer ses cibles intervenant dans la prolifération cellulaire et la croissance tumorale in vivo. Afin de remettre en activité le miR-16 au sein de la cellule de mélanome, nous avons utilisé la technologie du « target site blocker » (TSB), un oligonucléotide antisens modifié ayant une forte stabilité et affinité pour sa cible. Le TSB, spécifique du MRE-16 de l’ARNm de TYRP1, entre en compétition pour la liaison à l’ARNm de TYRP1 avec le miR-16 pour permettre sa libération et son action sur ses cibles effectrices. Nous avons montré in vitro et in vivo via un modèle murin de xénogreffe de tumeur dérivée de patient que la stratégie du TSB est efficace contre le mélanome métastatique. Ces travaux ont permis l’identification d’un nouveau mécanisme oncogénique basé sur la séquestration de miARN et proposent une nouvelle stratégie de thérapie ciblée contre le mélanome métastatique.