Au cours d’un suivi clinique, nous avons identifié une nouvelle mutation tronquante germinale de CTNNA1 dans une famille atteinte de multiples mélanomes précoces. CTNNA1 est un gène suppresseur de tumeur, altéré de façon somatique dans environ 3 % des mélanomes. Des mutations germinales de ce gène ont déjà été décrites dans des familles prédisposées aux cancers du sein lobulaires ou aux cancers gastriques diffus : CTNNA1 nous a donc semblé être un bon candidat pour expliquer l'incidence élevée et précoce de mélanome dans cette famille. Nous avons généré des lignées cellulaires de mélanomes humains invalidées de façon stable pour CTNNA1 pour étudier les conséquences de la perte de CTNNA1. Les tests fonctionnels effectués sur ces lignées CTNNA1 KO, ont montré une augmentation significative de leur capacité à former des colonies et perte de capacité à former des sphéroïdes. Au total, données cliniques et in vitro à l’appui, nous rapportons ici pour la première fois l’implication d’une mutation germinale de CTNNA1 dans le mélanome familial. L’identification de ce type de mutation dans des familles atteintes de mélanomes multiples, sans gène de prédisposition identifié à ce jour, pourrait aider le conseil génétique. Enfin, une meilleure compréhension de l’oncogenèse dans ce contexte génétique particulier, pourrait aider à proposer une thérapeutique personnalisée, visant notamment à rétablir l’adhésion cellulaire.