Les perturbateurs endocriniens (PEs) représentent une catégorie émergente de xénobiotiques auxquels nous sommes confrontés au quotidien. Suspectés d’être une des causes de l’augmentation croissante des problèmes de fertilité chez la femme, les mécanismes sous-jacents complexes sont encore trop peu connus. La notion de DOHAD établit un lien entre une exposition précoce à des xénobiotiques et la survenue de maladies à l’âge adulte. En effet, la période fœtale est critique pour la mise en place de la fonction de reproduction chez la femme puisque que c’est au cours de cette fenêtre temporelle que d’importants événements morphologiques et cellulaires surviennent, dont l’établissement du stock de cellules germinales. Savoir reconnaître les substances pouvant altérer le développement ovarien fœtal est donc primordial. Or, les tests réglementaires actuels axés sur le modèle rongeur ne sont pas adaptés à l’Homme. C’est ainsi qu’est né le projet européen FREIA, dont les objectifs sont (i) mieux comprendre les mécanismes de la perturbation endocrinienne dans l’ovaire pour (ii) améliorer les tests réglementaires existants pour la reconnaissance des PEs afin de les rendre plus adaptés à l’Homme. Pour cela, deux molécules modèles de la perturbation endocrine ont été sélectionnées : le Kétoconazole (KTZ) et le Diéthylstilbestrol (DES). Les objectifs de mon travail étaient de mettre à l’épreuve des critères d’étude connus pour caractériser l’effet de ces PEs dans l’ovaire fœtal humain, et d’étendre la palette de méthodes classiques via la mise en évidence de nouveaux tests pertinents. Dans ce contexte, mes travaux montrent, dans un modèle de culture ex vivo, que le KTZ interfère avec le développement de l’ovaire fœtal humain et altère sa fonction endocrine. Ces résultats valident donc le KTZ comme prototype d’inhibiteur de la stéroïdogenèse dans notre modèle. Malgré avoir été sélectionné pour son pouvoir œstrogénomimétique connu, le DES n’affecte pas de façon significative le développement et la fonction endocrine de l’ovaire fœtal humain, mettant en doute la pertinence des méthodes de test utilisées pour la reconnaissance des effets oestrogénomimétiques dans notre modèle. L’exhaustivité des mécanismes d’action de ces deux molécules dans l’ovaire fœtal humain restent à déterminer. Croisées à des études in vivo, in vitro, cliniques et épidémiologiques, les données recueillies sur les effets du KTZ et du DES dans l’ovaire fœtal chez l’Homme permettront le développement de nouveaux Adverse Outcome Pathway de la reproduction féminine. Ensemble, les résultats collectés permettront l’amélioration des critères d’étude pour la détection à l’échelle réglementaire des PEs nuisibles pour la santé reproductive de la femme.