Les cassures double brin (DSB) mitotiques sont dangereuses et cytotoxiques si elles ne sont pas réparées. Or, les cellules mitotiques sont dépourvues des mécanismes de réparation classiques. Cette thèse caractérise l'axe CIP2A-TOPBP1, qui recrute le complexe SMX sur la chromatine mitotique. Nous avons identifié que la phosphorylation de SLX4 en Thr1260 est essentielle à l'interaction avec TOPBP1 et à la synthèse d'ADN mitotique (MiDAS). En utilisant un mutant SLX4-T1260A, nous avons réalisé des tests de prolifération en conditions de stress réplicatif et d'inhibition de Polθ. Nous démontrons que la perturbation de l'interaction SLX4-TOPBP1 altère MiDAS dans les cellules déficientes en BRCA2. De plus, l'inhibition simultanée de Polθ (MMEJ) et de SLX4 (MiDAS) semble conduire à une létalité synthétique. Ces résultats définissent un mécanisme de stabilité du génome et valident l'interaction TOPBP1-SLX4 comme cible thérapeutique pour les cancers déficients en recombinaison homologue (HR).