Le glioblastome (GBM) est la plus fréquente des tumeurs cérébrales malignes. Son pronostic reste très mauvais malgré des thérapeutiques multimodales, la médiane de survie étant d’environ 15 mois. Le reticulum endoplasmique (RE) est un organite intracellulaire aux rôles multiples, notamment la production et le repliement des protéines. Dans certaines conditions de stress cellulaire, le RE peut être soumis à une accumulation de protéines mal repliées et déclencher l’Unfolded Protein Response (UPR). L’UPR est un processus adaptatif permettant soit de rétablir l’homéostasie protéique, soit de déclencher une apoptose. Dans cette thèse, nous proposons d’étudier le rôle de l’UPR dans l’agressivité du glioblastome, et d’essayer de déterminer dans quelle mesure son ciblage par des agents pharmacologiques innovants a un impact sur le pronostic oncologique. Pour cela, nous avons commencé par démontrer que IRE1, une protéine senseur de l’UPR, a um impact sur l’agressivité tumorale, notamment par son activité d’épissage de l’ARNm codant pour XBP1. La signalisation induite par xpb1 entraine une infiltration macrophagique, une néo- angiogénèse et um profil invadif des GBM. Ensuite, nous proposons de definir une drogue ciblant l’axe IRE1/xpb1, la drogue candidate retenue étant le MKC8866, un inhibiteur sélectif de l’activité RNase d’IRE1. Enfin, nous proposons d’évaluer l’impact de cet inhibiteur sur le développement tumoral, par le biais d’un ciblage intracérébral, couplé à une exérese et une radio-chimiothérapie, dans un modele syngénique murin innovant. Ce ciblage nous a permis de mettre en évidence un bénéfice oncologique à cibler IRE1 en plus des thérapeutiques conventionnelles. Ce travail constitue une preuve de concept préclinique de l’efficacité du ciblage de l’UPR, et propose um modele préclinique de l’efficacité du ciblage de l’UPR, et propose um modele préclinique innovant pouvant servir à l’étude d’autres voies de signalisation d’intérêt.