Les maladies génétiques complexes présentent une étiologie impliquant plusieurs facteurs génétiques encore mal compris. L’identification de ces facteurs nécessite une meilleure interprétation du rôle des variants génétiques identifiés par le séquençage haut-débit dans le cadre clinique. Mes travaux de thèse concernent l’étude d’holoprosencéphalie (HPE) - une pathologie cérébrale extrêmement sévère, associée à un rendement diagnostique très faible due à sa complexité génétique. L’objectif de ma thèse est de préciser les mécanismes génétiques impliqués dans l’HPE et de proposer des nouvelles approches bio-informatiques pour améliorer le diagnostic des maladies génétiques complexes. Au cours de ma thèse, j’ai tout d’abord identifié et décrit pour la première fois des cas d’HPE oligogénique, causés par un effet cumulatif de plusieurs variants rares agissant de manière hypomorphe dans les gènes liés à la voie Sonic Hedgehog (SHH). Ces travaux ont démontré l’importance de considérer l’effet combiné de plusieurs mutations lors du diagnostic des patients. Par la suite, j’ai démontré l’impact pathogène des mutations synonymes du gène SHH sur la traduction : par introduction des codons possédants les propriétés biochimiques différentes, ces variants modifient la capacité de la protéine à se replier correctement. Ces résultats indiquent que les mutations synonymes peuvent avoir un rôle majeur dans l’étiologie des maladies génétiques. Les travaux de ma thèse contribuent à la compréhension de l’architecture génétique complexe de l’HPE et proposent de nouvelles méthodes d’analyse des mécanismes génétiques des maladies complexes, notamment l’hérédité oligogènique et l’impact des variants synonymes. A terme, ces résultats devraient permettre de réduire l’errance diagnostique et d’améliorer la prise en charge des patients atteints des pathologies génétiques encore mal comprises.