L’E3 ubiquine ligase TRIM21 est une protéine impliquée dans différents processus biologiques tels que l’inflammation, le cycle cellulaire, la mort cellulaire ou encore l’immunité. Or ces différentes voies sont souvent dérégulées dans le cancer. La communauté scientifique s’est alors intéressée de plus près au rôle de TRIM21 dans certains cancers et montre qu’une faible expression de TRIM21 corrèle avec un mauvais pronostic de survie, notamment dans le carcinome hépatocellulaire. Ce dernier est aujourd’hui la 3e cause de mortalité à la suite d’un cancer et son incidence ne cesse de progresser. Différents facteurs contribuent à la pathogenèse, notamment la stéatohépatite non alcoolique, un facteur majeur aujourd’hui de progression vers le cancer du foie, souvent lié à une obésité et une hypoinsulinémie. Ces syndromes métaboliques peuvent mener à l’accumulation de lipides dans le foie, une lipotoxicité et la mort des hépatocytes. Parmi les morts cellulaires, on peut citer la nécroptose, dépendant du recrutement des acteurs moléculaires principaux : RIPK1 ; RIPK3 et MLKL. Des études montrent que cette nécrose programmée dans le carcinome hépatocellulaire dans un contexte de stéatohépatite non alcoolique induit une inflammation qui exacerbe les lésions hépatiques et favorise la progression vers un hépatocarcinome. Lors de ces travaux de thèse, nous avons découvert pour la première fois le recrutement de la protéine TRIM21 au sein du nécrosome suite à un traitement par le ligand de mort TRAIL. Ainsi, sur différents modèles cellulaires et en modulant l’expression de l’E3 ubiquitine ligase, nous avons démontré le rôle de modulateur positif de cette protéine dans la nécroptose induite par TRAIL. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés au rôle de TRIM21 dans la progression du carcinome hépatocellulaire dans un contexte de stéatohépatite non alcoolique. Pour ce faire, nous avons induit une hypoinsulinémie chez des souriceaux mâles exprimant ou non la protéine TRIM21. Puis au sevrage, ils ont été soumis à un régime hyperlipidique et riche en cholestérol pendant 4, 8 ou 12 semaines. Les données montrent que les souris n’exprimant pas TRIM21 développent des lésions hépatiques plus sévères, conduisant au développement d’un plus grand nombre de nodules cancéreux. Cette progression tumorale semble être liée à une diminution de l’immunité anti-tumorale. En effet, ces souris surexpriment les points de contrôle immunitaire PD-1/PD-L1, notamment dans le foie, ce qui favoriserait donc la progression du carcinome hépatocellulaire. En résumé, nous avons démontré d’une part, le rôle de modulateur positif de TRIM21 au cours de la nécroptose induite par TRAIL. D’autre part, nous avons montré le rôle de TRIM21 dans le maintien d’un microenvironnement avec une immunité anti-tumorale active dans le carcinome hépatocellulaire se développant dans un contexte de stéatohépatite non alcoolique.