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Épidémiologie, analyse des risques, recherche clinique
/ 02-12-2019
Auguste Aviane
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L'objectif était d'évaluer le rôle de différents facteurs de risque dans la survenue des cancers des voies aéro-digestives supérieures (VADS) aux Antilles françaises. Dans un premier temps, nous avons utilisé les données d'une enquête transversale sur la santé pour décrire la prévalence du tabagisme, de la consommation d'alcool et de l'obésité, et mis en évidence des disparités sociales. Nous avons ensuite analysé les données d'une étude cas-témoins menée en Martinique et en Guadeloupe entre 2013 et 2016, comprenant 145 cas de cancers des VADS et 405 témoins. Une prévalence élevée d'infection orale par le papillomavirus (HPV) a été mise en évidence, avec une distribution par génotype spécifique, en particulier une faible fréquence d’HPV16. L’infection orale aux HPV à haut risque (Hr-HPV) était associée à une augmentation significative du risque de cancer des VADS. Les consommations de tabac et d'alcool augmentaient fortement le risque de cancer des VADS, avec un effet combiné synergique. Un faible indice de masse corporelle (IMC), des antécédents familiaux de cancer des VADS, et plusieurs activités professionnelles étaient également associés à un risque accru. L’utilisation du préservatif diminuait le risque, indépendamment de l’infection à Hr-HPV. Chez les femmes, un âge précoce aux premières règles était associé à une diminution du risque. Les consommations de thé, de café, de fruits et de légumes n'étaient pas associées au cancer des VADS. Dans la population, la majorité des cas de cancers des VADS étaient attribuables au tabagisme (62,5 %) et à l'alcool (55,4 %). Environ 14 % des cas étaient attribuables à l’infection orale à Hr-HPV, 11 % à un faible IMC, 27 % à la profession et 7 % aux antécédents familiaux. Étant donné l’impact prépondérant des facteurs modifiables, de nombreuses opportunités de prévention des cancers des VADS se présentent dans cette population.
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Microbiologie, virologie, parasitologie
/ 15-12-2022
Autier Brice
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L’échinococcose alvéolaire (EA) est une maladie sévère due à l’infection par la forme larvaire d’Echinococcus multilocularis, appelée métacestode. Au cours de l’EA, le métacestode se développe dans le foie où une réponse initiale Th1/Th17 peut conduire à son élimination chez les individus résistants. Chez les individus sensibles, une réponse Th2 se met en place plus tardivement, conduisant à la tolérance au parasite. Le rôle de l’IL-33, une alarmine libérée durant la nécrose et connue pour orienter l’immunité vers une réponse Th2, n’a pas encore été décrite dans l’EA. Dans un modèle murin d’EA péritonéale, l’IL-33 était associée à une accélération de la croissance parasitaire possiblement due à la polarisation des macrophages en M2 tolérogènes et à la libération de cytokines anti-inflammatoires comme IL-10 et TGF-β1. L’IL-33 est une alarmine clé dans la physiopathologie de l’EA qui médie l’effet tolérogène de la réponse systémique Th2. Il existe un besoin urgent de nouvelles stratégies thérapeutiques pour la prise en charge de l’EA, pour laquelle il n’y a pas de chimiothérapie curative. Nous avons formulé des nanoparticules de PLGA-PEG-COOH chargée de méfloquine (NP-méf), un composé hautement actif in vitro contre E. multilocularis mais insuffisamment in vivo. Les NP-méf étaient stables au moins 7 jours, et capables de traverser la couche externe acellulaire du métacestode en moins de 5 min, et ainsi d’atteindre la couche germinale qui contient les cellules vivantes. Les NP-méf sont de bons candidats pour le traitement de l’EA, car elles peuvent délivrer ce composé hautement actif directement dans le parasite.
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Cancérologie
/ 07-01-2021
Azar Fida
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Les maladies chroniques du foie (CLD) sont associées au développement de la fibrose et caractérisées par un dépôt excessif de matrice extracellulaire (MEC), conduisant à une cirrhose et au carcinome hépatocellulaire (CHC). Lors d'une lésion hépatique, les hépatocytes endommagés déclenchent une réponse inflammatoire qui active les cellules étoilées hépatiques (CEH). Une fois activées, ces cellules se transdifférencient en myofibroblastes et produisent des composants de la MEC parmi lesquels les protéines de la famille des adamalysines (ADAM et ADAMTS). Quand le tissu est cicatrisé, la sénescence et d'autres mécanismes contribuent à la clairance ou à la réversion des CEHs. Récemment, nous avons identifié ADAMTS12 comme une adamalysine potentiellement impliquée dans la progression des CLDs. L’objectif de cette étude était d’explorer les fonctions cellulaires d'ADAMTS12 dans les CEH, et son rôle dans les CLDs. Chez les patients atteints de CHC, nous avons montré que l'expression d'ADAMTS12 est associée à l'agressivité et à la récidive des tumeurs. ADAMTS12 est exprimée par les CEH et par la lignée cellulaire LX-2 dérivée des CEH, mais pas par les hépatocytes. La fibrose induite par le CCl4 est exacerbée dans les souris ADAMTS12-/-. L’analyse transcriptomique de la lignée de CEH LX-2 montre une diminution de l'expression de PAI-I, un gène cible du TGF-β et un marqueur et médiateur de la sénescence lorsque l’expression d‘ADAMTS12 est réprimée par ARN-interférence (siADAMTS12). L'activation du TGF-β à partir de son précurseur LAP-TGF-β n’est pas affectée dans ce modèle mais on observe une diminution de la phosphorylation de smad2, suggérant que la répression du gène ADAMTS12 entraîne une inhibition de la voie SMAD de réponse au TGF-β. De plus, l’invalidation d'ADAMTS12 diminue la sénescence dans les LX-2. Par ailleurs, les données RNA-seq ont également montré une augmentation des gènes impliqués dans l'organisation du cil primaire dans les cellules siADAMTS12. L’immuno-détection d’une protéine du cil, ARL13b, a montré une augmentation du nombre de cils et une diminution de leur longueur dans les cellules siADAMTS12. De plus, l’absence d’ADAMTS12 dans LX-2 augmente le nombre de cellules en phase S. Nos résultats suggèrent qu'en absence d'ADAMTS12, les CEH échappent à la sénescence, ce qui, dans l'ensemble du contexte tissulaire, les rendrait compétentes pour la prolifération et la différenciation en myofibroblastes.
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Biologie
/ 07-12-2017
Bandaly Victor
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La pollution de l'air est l'un des principaux problèmes de santé publique de notre siècle et surtout de l'air intérieur alors que nous passons environ 90% de notre temps dans des environnements fermés. Parmi les polluants les bioaérosols ont été peu étudiés. Cependant des études épidémiologiques ont déjà montré une relation entre les bioaérosols et la santé. Le but de cette thèse est d’étudier les virus respiratoires dans les milieux clos via les systèmes de ventilation. A l’issue d’un état de l’art des polluants de l’air, il est important de définir ceux nécessitant d’être traités, les systèmes de ventilation, les procédés de filtration par médias fibreux et les procédés de traitement pouvant être mis en oeuvre. Les effets des bioaérosols viraux dans les environnements intérieurs sur la santé publique ont été discutés dans une revue bibliographique. Une méthodologie a été mise en oeuvre pour étudier le comportement des virus dans une centrale de traitement de l’air (CTA). Les virus respiratoires, mengovirus (virus nu à ARN de la même famille que les rhinovirus responsables du rhume) et adénovirus (virus respiratoire nu à ADN), ont été choisis et étudiés dans un système expérimental miniature représentatif des systèmes de traitement d’air. La performance de filtration d’un filtre de CTA vis-à-vis des aérosols viraux a été évaluée avec une validation du système expérimental utilisé. Cette étude a montré la capacité des virus de passer à travers le filtre tout en restant infectieux. Peu de littérature existant sur le sujet, ce projet a permis d’ajouter de nouvelles données pertinentes quant à la persistance des virus respiratoires dans l’air intérieur et plus précisément au niveau des filtres dans les centrales de traitement d’air.
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biologie et sciences de la santé
/ 16-11-2012
BEAUDEAU PASCAL
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Depuis plus d’un siècle, la prévention du risque infectieux d’origine fécale attribuable à l’ingestion d’eau du robinet repose sur le monitorage de la qualité bactériologique de l’eau. Celle-ci fournit cependant des informations limitées dans le cas d’eaux chlorées. Ni le contrôle bactériologique de l’eau, ni le signalement par les acteurs de terrains n’assurent par ailleurs une bonne couverture du risque épidémique.
La surveillance syndromique s’est développée avec l’apparition, dans les années 2000, de bases de données médico-tarifaires. Cette thèse démontre la pertinence de la surveillance des gastroentérites aiguës (GEA) basée sur l’exploitation des données de remboursement des médicaments prescrits pour l’étude et la prévention du risque infectieux d’origine fécale porté par l’eau du robinet. Elle détaille la méthode de construction de l’indicateur d’incidence des GEA et son application à la détection rétrospective des épidémies d’origine hydrique et à l’étude des risques attribuables aux grandes unités de distribution (études de séries temporelles).
Le potentiel d’une plate-forme de surveillance constituée par les données syndromiques et diverses sources de données sur l’exposition dépasse cependant le cadre de ces deux applications. Il existe en effet un risque intermédiaire, dit hyper-endémique, présent parmi les unités de distribution de petite ou moyenne taille (< 10 000 usagers) et qui pourrait constituer la majeure partie de l’impact sanitaire de l’eau du robinet. La plateforme de surveillance devrait aider de façon extensive à répondre au besoin d’identification, de caractérisation et de suivi des facteurs de risque, c’est-à-dire aider à la mise en place des Water Safety Plans dans le contexte du changement global. Le risque d’érosion de l’indicateur d’incidence des GEA, dû à l’évolution possible du niveau de prise en charge des soins de santé, limite par contre son usage pour un suivi précis à long terme de l’impact des GEA d’origine hydrique.
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Biologie et sciences de la santé
/ 13-12-2017
Belaz Sorya
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La leishmaniose est une maladie tropicale négligée pour laquelle l’arsenal thérapeutique actuel est limité. Ce travail de thèse s’est intéressé à rechercher des nouvelles cibles thérapeutiques en ciblant la paroi des leishmanies. Le lipophosphoglycane (LPG), constituant majoritaire de la paroi, présente un motif glucidique particulier, le galactofuranose, qui semble une cible thérapeutique intéressante car il est absent des membranes de mammifères. Les galactofuranosyl-transférases sont impliquées dans le métabolisme de ce furanose, et ce travail a débuté par l’étude de ces enzymes et par la caractérisation d’une mutase, également nécessaire au métabolisme du galactofuranose. Une fois les cibles caractérisées dans les 2 stades du parasite, des analogues du galactofuranose ont été testés quant à leur capacité antiparasitaire sur les formes promastigotes et amastigotes de Leishmania donovani. Un composé s’est révélé intéressant et a été plus étudié, le n-octyl-galactofuranose (Galf). Différentes approches ont été utilisées pour caractériser son mode d’action sur les promastigotes et les amastigotes : résonance paramagnétique électronique, microscopie électronique à transmission, cytométrie en flux ou résonance magnétique nucléaire. L’observation d’une activité inductrice du métabolisme oxydatif des macrophages nous a conduits à nous intéresser aux capacités immunomodulatrices de ces analogues galacto-furanosidiques. Ainsi la dernière partie de ce travail est consacrée à l’étude de la polarisation des macrophages par les galactofuranosides, sur un modèle in vitro de macrophages humains. Nous avons pu montrer que le Galf exerçait une activation des macrophages en faveur d’une polarisation de type M1, ce qui pourrait expliquer l’effet limitateur de croissance des amastigotes.
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Biologie
/ 08-04-2016
Bellamri Medjda
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Les amines hétérocycliques aromatiques (AHA) sont des contaminants de l'environnement et de l'alimentation, majoritairement formés lors de la cuisson de viande et poisson ainsi que dans la fumée de cigarette et les gaz d'échappements. Les AHA sont mutagènes chez la bactérie, cancérogènes multi-sites chez le rongeur et sont classées comme cancérogènes possibles ou probables chez l'Homme par l'IARC. Il est aujourd'hui indispensable de caractériser des biomarqueurs d'exposition dérivés des AHA (adduits à l'ADN et métabolites) pour améliorer l'estimation du risque chez l'Homme. Des résultats de l'équipe ont démontré que le 2-amino-9H-pyrido[2,3-b]indole (AαC) forme des niveaux d'adduits à l'ADN élevés dans les hépatocytes humains. Ces niveaux sont plus élevés que ceux formés par les autres AHA. L'objectif de cette thèse est de mieux comprendre le potentiel génotoxique d'AαC chez l'Homme. Nos travaux ont démontré que les adduits à l'ADN dérivés d'AαC sont persistants dans les hépatocytes humains et formés à des doses aussi faibles que 1nM. De plus, le CYP1A2 a été confirmé comme enzyme majoritaire dans la bioactivation d'AαC dans le foie humain. Nous avons également caractérisé les métabolites majeurs dérivés d'AαC dans les hépatocytes humains. Cette étude a permis d'établir pour la première fois une corrélation entre l'activité catalytique du CYP1A2, la formation d'AαC-HN2-O-Gl et la formation des adduits à l'ADN dérivés d'AαC. Le métabolite AαC-HN2-O-Gl étant réactif vis-à-vis de l'ADN in vitro, nos travaux confortent l'hypothèse que la voie des UDP-Glucuronosyltransférases (UGTs) est une nouvelle voie de bioactivation d'AαC dans le foie humain. De plus, nous avons montré que les adduits à l'ADN dérivés des AHA sont formés dans les lymphocytes T humains activés et en particulier les adduits en position C8 de la guanine dérivés d'AαC. Au total, ces travaux ont permis l'identification de métabolites stables et des adduits à l'ADN, potentiels biomarqueurs d'exposition à AαC, qui sont indispensables pour une meilleure estimation du risque génotoxique d'AαC chez l'Homme.
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Sciences Pharmaceutiques
/ 18-12-2019
Bellamri Nessrine
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Le nintédanib (NTD), un médicament antifibrosant, ralentit le déclin de la fonction respiratoire chez les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI). Le NTD exerce ses effets antifibrosants en inhibant l’activité cellulaire de différentes protéines à tyrosine kinase. Le NTD inhibe également l’activité kinase de la protéine humaine recombinante CSF-1R. Ce récepteur, exprimé par les cellules myéloïdes, contrôle différentes fonctions du macrophage. Cellule immunitaire résidente ou différenciée à partir du monocyte, le macrophage contribue au développement de la fibrose pulmonaire en secrétant des molécules pro-inflammatoires et pro-fibrosantes. Un premier objectif de mes travaux de thèse a été de déterminer si, en bloquant l’activité de CSF1-R, le NTD altère les propriétés in vitro du macrophage humain différencié à partir du monocyte circulant (MDM) par le CSF-1. Nos résultats démontrent que le NTD inhibe la phosphorylation et l’activité de CSF-1R dans le MDM, à de faibles concentrations équivalentes à celles bloquant l’activité de la protéine recombinante. En réduisant l’activité de CSF-1R, le NTD diminue l’adhérence du macrophage et l’expression de la chimiokine pro-fibrosante CCL2. De plus, en bloquant l’activité de CSF-1R et celles d’autres cibles moléculaires, le NTD altère la polarisation des MDM en macrophages M1 et M2. Il réduit la production de diverses interleukines et chimiokines par le macrophage M1 et prévient l’expression de marqueurs membranaires par le macrophage M2. Nos résultats démontrent en particulier que le NTD réduit l’expression de CXCL13, un biomarqueur pronostique de la FPI. Cette chimiokine est exprimée dans le tissu pulmonaire mais son origine cellulaire reste incertaine. Le second objectif de mes travaux de thèse a donc été de caractériser l’expression de CXCL13 dans le macrophage pulmonaire. Nos résultats démontrent que CXCL13 est exprimé par les macrophages alvéolaires de patients atteints de FPI. In vitro, l’expression de CXCL13 dans le macrophage alvéolaire et dans le MDM activé est induite par le TNF-α et l’IL-10, via l’activation respective des voies de signalisation NF-κB et JAK/STAT. Nous montrons que les concentrations sériques de CXCL13, de TNF-α et d’IL-10 sont significativement corrélées entre elles chez les patients atteints de FPI. Ces résultats suggèrent donc que le TNF-α et l’IL-10 peuvent contrôler l’expression de CXCL13 chez ces patients.
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Epidemiologie, analyse de risque, recherche clinique
/ 04-12-2019
Binter Anne-Claire
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Résumé : La vulnérabilité du cerveau en développement à son environnement est largement décrite dans la littérature. Certains effets cognitifs et comportementaux observés après une exposition prénatale aux éthers de glycol et aux insecticides organophosphorés suggèrent une possible atteinte des fonctions exécutives. Nous avons notamment suspecté une altération des capacités d’inhibition, une fonction prédictrice des performances scolaires et des comportements à risque à l’âge adulte. Ainsi, améliorer notre compréhension de ces effets semble être un enjeu majeur de santé publique. L’objectif de la thèse était d’évaluer les effets de l’exposition prénatale aux éthers de glycol et aux organophosphorés sur le fonctionnement du cerveau de l’enfant évalué par imagerie cérébrale. Ce travail s’appuie sur les données de la cohorte mère-enfant PELAGIE. Le suivi longitudinal a permis de mesurer l’exposition aux neurotoxiques pendant la grossesse par biomarqueurs. Nous avons utilisé une tâche de Go/No-Go et l’IRM fonctionnelle pour évaluer le contrôle inhibiteur et ses mécanismes neuraux chez des enfants âgés de 10 à 12 ans. Nos résultats suggèrent que le contrôle inhibiteur pourrait être altéré après une exposition prénatale à ces contaminants. Cependant, certains résultats concernant les éthers de glycol sont inattendus au regard de la littérature et peu robustes, ce qui ne nous permet pas de conclure à un effet important sur le cerveau en développement. Enfin, nous avons suggéré que le cortex frontal, impliqué dans le réseau de l’inhibition, peut être une cible de l’effet des organophosphorés.
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Biologie
/ 18-12-2014
Blanchard Olivier
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Les composés organiques semi-volatils (COSVs) regroupent un grand nombre de composés chimiques utilisés notamment comme substances actives ou additifs dans les matériaux de construction, de décoration et dans de nombreux produits de consommation. Les COSVs sont omniprésents dans les environnements intérieurs et fréquemment détectés dans les poussières sédimentées et dans le compartiment aérien. Cette thèse a permis de documenter les concentrations de 57 composés dans 30 logements français et d'utiliser ces mesures pour tester un modèle d'équilibre visant à prédire leur répartition dans les différents compartiments de l'environnement intérieur. De ce travail, il ressort une forte ubiquité des COSVs dans les logements étudiés. Les concentrations les plus élevées ont été observées pour les phtalates et dans une moindre mesure pour le bisphénol A, les muscs synthétiques et certains pesticides et HAPs. Ces résultats confirment l'intérêt de mieux caractériser l'exposition de la population générale aux COSVs dans l'habitat français. Les travaux portant sur le modèle d'équilibre ont montré que le coefficient de partage entre l'air et l'octanol (Koa) peut être un bon prédicteur pour estimer la concentration d'un composé donné dans un ensemble de logements. Cependant, certaines limites ont été identifiées et une meilleure caractérisation des paramètres utilisés est recommandée.
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