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Biologie et sciences de la santé
/ 14-12-2016
Lévêque Manuella
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Les macrophages sont en première ligne de la défense innée et jouent un rôle important dans l’initiation de la réponse immunitaire puisque régulant l’inflammation et permettant la clairance des pathogènes. Dans la mucoviscidose, ces phénomènes sont exacerbés et deviennent chronique sans pouvoir être résolus. Les objectifs de cette thèse ont été de déterminer des cibles potentielles responsables des altérations du macrophage dans la mucoviscidose. Dans le contexte inflammatoire, la forme soluble du CD14 (sCD14), dont la sécrétion est augmentée par les macrophages de patients atteints de la mucoviscidose, est caractérisé comme un DAMP puisqu’il contribue à l’entretien de l’inflammation au niveau tissulaire. Dans le contexte infectieux, l’activité de TRPV2, impliqué dans la phagocytose, est altérée. Dans la mucoviscidose, l’inflammation et l’infection sont aussi intimement liées par l’intermédiaire d’une altération des microstructures de la membrane plasmique impliquée dans la production du sCD14 et dans le processus de phagocytose. En conclusion, les modifications des fonctions du macrophage affaiblissent la défense innée des patients atteints de mucoviscidose et peuvent être impliqués dans la progression de la maladie. Par conséquent, les interventions visant à réduire l’inflammation et l’infection pourraient être bénéfiques afin de préserver la fonction pulmonaire des patients. Ainsi, les approches thérapeutiques visant à corriger les dysfonctions du macrophage de patients atteints de mucoviscidose pourrait fournir une meilleure résolution de l'infection et l'inflammation.
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Biologie
/ 27-10-2015
Ruff Michaël
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Les échanges entre les cellules tumorales et le microenvironnement jouent un rôle essentiel dans le développement des tumeurs. Dans ce contexte, la nouvelle famille de métalloprotéases, les protéines ADAM, constituent aujourd’hui des régulateurs majeurs de la progression tumorale en agissant sur la biodisponibilité des médiateurs de la communication cellulaire que sont les cytokines, chimiokines et facteurs de croissance. Au sein de cette famille, ADAM12 est la plus associée au cancer. Elle possède la particularité de jouer un rôle dans la signalisation cellulaire, de façon indépendante de son activité métalloprotéase, notamment dans les voies de signalisation du TGFβ. Notre étude montre pour la première fois un rôle pour la forme membranaire d'ADAM12 dans l'induction de la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT), un processus essentiel à l'invasion tumorale dont le TGFβ est un inducteur majeur. Cet effet est médié par l'activation des voies de signalisation du TGFβ, impliquant les protéines SMAD3, AKT et ERK et requiert le domaine cytoplasmique d'ADAM12L mais pas son domaine catalytique. L'activation de ces voies de signalisation pourrait impliquer une relocalisation d'ADAM12L au sein de plates-formes de signalisation dans les radeaux lipidiques. Par ailleurs, nous avons montré qu'ADAM12L interagit avec les protéines ZO-1 et ZO-2, des protéines des jonctions serrées, et pourrait favoriser leur désassemblage au cours de l'EMT. Nos travaux ont permis de mettre en évidence une nouvelle fonction pour ADAM12L dans l'EMT, par un mécanisme impliquant une modulation des signaux régulant ce processus. Une meilleure compréhension de la dynamique de ces mécanismes moléculaires pourrait permettre de développer de nouvelles thérapies ciblées pour lutter contre la progression tumorale.
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Cancérologie
/ 07-01-2021
Azar Fida
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Les maladies chroniques du foie (CLD) sont associées au développement de la fibrose et caractérisées par un dépôt excessif de matrice extracellulaire (MEC), conduisant à une cirrhose et au carcinome hépatocellulaire (CHC). Lors d'une lésion hépatique, les hépatocytes endommagés déclenchent une réponse inflammatoire qui active les cellules étoilées hépatiques (CEH). Une fois activées, ces cellules se transdifférencient en myofibroblastes et produisent des composants de la MEC parmi lesquels les protéines de la famille des adamalysines (ADAM et ADAMTS). Quand le tissu est cicatrisé, la sénescence et d'autres mécanismes contribuent à la clairance ou à la réversion des CEHs. Récemment, nous avons identifié ADAMTS12 comme une adamalysine potentiellement impliquée dans la progression des CLDs. L’objectif de cette étude était d’explorer les fonctions cellulaires d'ADAMTS12 dans les CEH, et son rôle dans les CLDs. Chez les patients atteints de CHC, nous avons montré que l'expression d'ADAMTS12 est associée à l'agressivité et à la récidive des tumeurs. ADAMTS12 est exprimée par les CEH et par la lignée cellulaire LX-2 dérivée des CEH, mais pas par les hépatocytes. La fibrose induite par le CCl4 est exacerbée dans les souris ADAMTS12-/-. L’analyse transcriptomique de la lignée de CEH LX-2 montre une diminution de l'expression de PAI-I, un gène cible du TGF-β et un marqueur et médiateur de la sénescence lorsque l’expression d‘ADAMTS12 est réprimée par ARN-interférence (siADAMTS12). L'activation du TGF-β à partir de son précurseur LAP-TGF-β n’est pas affectée dans ce modèle mais on observe une diminution de la phosphorylation de smad2, suggérant que la répression du gène ADAMTS12 entraîne une inhibition de la voie SMAD de réponse au TGF-β. De plus, l’invalidation d'ADAMTS12 diminue la sénescence dans les LX-2. Par ailleurs, les données RNA-seq ont également montré une augmentation des gènes impliqués dans l'organisation du cil primaire dans les cellules siADAMTS12. L’immuno-détection d’une protéine du cil, ARL13b, a montré une augmentation du nombre de cils et une diminution de leur longueur dans les cellules siADAMTS12. De plus, l’absence d’ADAMTS12 dans LX-2 augmente le nombre de cellules en phase S. Nos résultats suggèrent qu'en absence d'ADAMTS12, les CEH échappent à la sénescence, ce qui, dans l'ensemble du contexte tissulaire, les rendrait compétentes pour la prolifération et la différenciation en myofibroblastes.
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Cancérologie
/ 30-09-2022
Kara-Ali Ghania Hounana
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L’E3 ubiquine ligase TRIM21 est une protéine impliquée dans différents processus biologiques tels que l’inflammation, le cycle cellulaire, la mort cellulaire ou encore l’immunité. Or ces différentes voies sont souvent dérégulées dans le cancer. La communauté scientifique s’est alors intéressée de plus près au rôle de TRIM21 dans certains cancers et montre qu’une faible expression de TRIM21 corrèle avec un mauvais pronostic de survie, notamment dans le carcinome hépatocellulaire. Ce dernier est aujourd’hui la 3e cause de mortalité à la suite d’un cancer et son incidence ne cesse de progresser. Différents facteurs contribuent à la pathogenèse, notamment la stéatohépatite non alcoolique, un facteur majeur aujourd’hui de progression vers le cancer du foie, souvent lié à une obésité et une hypoinsulinémie. Ces syndromes métaboliques peuvent mener à l’accumulation de lipides dans le foie, une lipotoxicité et la mort des hépatocytes. Parmi les morts cellulaires, on peut citer la nécroptose, dépendant du recrutement des acteurs moléculaires principaux : RIPK1 ; RIPK3 et MLKL. Des études montrent que cette nécrose programmée dans le carcinome hépatocellulaire dans un contexte de stéatohépatite non alcoolique induit une inflammation qui exacerbe les lésions hépatiques et favorise la progression vers un hépatocarcinome. Lors de ces travaux de thèse, nous avons découvert pour la première fois le recrutement de la protéine TRIM21 au sein du nécrosome suite à un traitement par le ligand de mort TRAIL. Ainsi, sur différents modèles cellulaires et en modulant l’expression de l’E3 ubiquitine ligase, nous avons démontré le rôle de modulateur positif de cette protéine dans la nécroptose induite par TRAIL. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés au rôle de TRIM21 dans la progression du carcinome hépatocellulaire dans un contexte de stéatohépatite non alcoolique. Pour ce faire, nous avons induit une hypoinsulinémie chez des souriceaux mâles exprimant ou non la protéine TRIM21. Puis au sevrage, ils ont été soumis à un régime hyperlipidique et riche en cholestérol pendant 4, 8 ou 12 semaines. Les données montrent que les souris n’exprimant pas TRIM21 développent des lésions hépatiques plus sévères, conduisant au développement d’un plus grand nombre de nodules cancéreux. Cette progression tumorale semble être liée à une diminution de l’immunité anti-tumorale. En effet, ces souris surexpriment les points de contrôle immunitaire PD-1/PD-L1, notamment dans le foie, ce qui favoriserait donc la progression du carcinome hépatocellulaire. En résumé, nous avons démontré d’une part, le rôle de modulateur positif de TRIM21 au cours de la nécroptose induite par TRAIL. D’autre part, nous avons montré le rôle de TRIM21 dans le maintien d’un microenvironnement avec une immunité anti-tumorale active dans le carcinome hépatocellulaire se développant dans un contexte de stéatohépatite non alcoolique.
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Santé publique
/ 21-06-2019
Grandcoin Alexis
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Résumé : La Bretagne (France) est une région agricole où les polluants émergeants sont très susceptibles d’atteindre les eaux de surfaces. La surveillance institutionnelle montre que les sous-produits d’herbicides sont la principale pollution des eaux de surface, dans une région où 80 % des eaux potables sont produites à partir de ressources superficielles. Le comportement dans l’environnement des sous-produits d’herbicides est mal connu et, pour certains d’entre eux, les contributions de leurs différentes sources font toujours débat. Dans l’est de la Bretagne, le bassin versant de la Vilaine (10 500 km²) est d’un grand intérêt pour la recherche, car il abrite une importante usine de potabilisation (100 000 m3/j) à son extrême aval. Dans ce contexte, cette étude vise à (i) cartographier le bassin versant, (ii) évaluer la contamination et ses variations spatiales et saisonnières, (iii) comprendre les conditions favorables à l’export vers les eaux de surface, (iv) étudier les sources et le devenir de l’AMPA (acide aminométhyl phosphonique) dans les eaux usées, (v) explorer le procédé d’ozonation pour un sous-produit récalcitrant aux traitements de l’eau potable. Cette thèse consiste en trois chapitres : une revue de la littérature sur l’occurrence et le devenir des herbicides et leurs sous-produits dans les eaux de surface, eaux usées, et eau potable; le matériel et méthodes incluant, la sélection des composés d’intérêt, la stratégie d’échantillonnage, la description des méthodes d’analyses et d’assurance qualité, les outils statistiques; les résultats d’occurrence et de comportement des sous-produits d’herbicides dans les différentes eaux étudiées. Ces travaux se concluent sur un contexte plus large avec des perspectives pour acquérir une meilleure compréhension des sources et des facteurs influençant l’occurence des sous-produits d’herbicides dans les différentes eaux, dans le but d’améliorer la qualité des ressources.
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biologie et sciences de la santé
/ 16-11-2012
BEAUDEAU PASCAL
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Depuis plus d’un siècle, la prévention du risque infectieux d’origine fécale attribuable à l’ingestion d’eau du robinet repose sur le monitorage de la qualité bactériologique de l’eau. Celle-ci fournit cependant des informations limitées dans le cas d’eaux chlorées. Ni le contrôle bactériologique de l’eau, ni le signalement par les acteurs de terrains n’assurent par ailleurs une bonne couverture du risque épidémique.
La surveillance syndromique s’est développée avec l’apparition, dans les années 2000, de bases de données médico-tarifaires. Cette thèse démontre la pertinence de la surveillance des gastroentérites aiguës (GEA) basée sur l’exploitation des données de remboursement des médicaments prescrits pour l’étude et la prévention du risque infectieux d’origine fécale porté par l’eau du robinet. Elle détaille la méthode de construction de l’indicateur d’incidence des GEA et son application à la détection rétrospective des épidémies d’origine hydrique et à l’étude des risques attribuables aux grandes unités de distribution (études de séries temporelles).
Le potentiel d’une plate-forme de surveillance constituée par les données syndromiques et diverses sources de données sur l’exposition dépasse cependant le cadre de ces deux applications. Il existe en effet un risque intermédiaire, dit hyper-endémique, présent parmi les unités de distribution de petite ou moyenne taille (< 10 000 usagers) et qui pourrait constituer la majeure partie de l’impact sanitaire de l’eau du robinet. La plateforme de surveillance devrait aider de façon extensive à répondre au besoin d’identification, de caractérisation et de suivi des facteurs de risque, c’est-à-dire aider à la mise en place des Water Safety Plans dans le contexte du changement global. Le risque d’érosion de l’indicateur d’incidence des GEA, dû à l’évolution possible du niveau de prise en charge des soins de santé, limite par contre son usage pour un suivi précis à long terme de l’impact des GEA d’origine hydrique.
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Biologie
/ 18-03-2016
De Matos Cândido Bacani Priscila
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Croton urucurana Baillon (Euphorbiaceae), est une plante très connue et utilisée en médecine traditionnelle au Brésil, la «sangra-d’água» retrouvée dans l'État du Mato Grosso do Sul (région Centre-Ouest du Brésil). Son latex est abondamment utilisé en médecine traditionnelle dans le traitement de plusieurs types de cancer. En dépit de son importance ethnopharmacologique, on ne trouve aucune étude sur sa composition chimique ou sur sa potentielle activité anti-cancéreuse. L’objectif de ce travail a été d'évaluer l'activité cytotoxique des extraits totaux, fractions d’extraits et de molécules purifiées, isolées du latex de C. urucurana. Nous avons étudié plus particulièrement les effets du crourorb A1 sur la viabilité, l'apoptose, le cycle cellulaire et la migration de cellules issues de carcinome hépatocellulaire humaine (Huh-7). Nous avons également évalué l’effet du crourorb A1sur la viabilité des cellules Huh-7 cultivées dans les gels de collagène en 3D. L' activité cytotoxique ont été réalisées par le test à la sulforhodamine B sur six lignées cellulaire cancéreuses et sur une lignée cellulaire non cancéreuse de fibroblastes murins, les cellules NIH/3T3. L'étude phytochimique de la fraction ‘acétate d'éthyle’ du latex de C. urucurana bioguidé a permis d’obtenir un nouveau cyclopeptide que nous avons nommé [1-9-NαC]-crourorb A1. Le crourorb présente une cytotoxicité puissante sur la lignée cellulaire cancéreuse NCI-ADR/RES (ovaire, le phénotype de multirésistance) à un niveau équivalent à celle de la doxorubicine (témoin positif). Ce composé est de plus pratiquement inactif (GI50 = >250 μg/mL) sur la lignée non cancéreuse NIH/3T3. L'évaluation de la cytotoxicité in vitro du crourorb A1 (test wst1) sur les cellules Huh-7 a démontré que la viabilité des cellules est inhibée de manière dose et temps-dépendant. Nous avons mesuré une forte activation des caspases 3 et 7 et une nette augmentation de l’expression des protéines pro-apoptotiques (Bak, Bid, Bax, Puma, Bim et Bad) ainsi que de la caspase 3 clivée par le crourorb A1. Nous avons également déterminé que la voie de signalisation JNK-MAPkinase semble nécessaire à l’induction de la mort cellulaire des cellules Huh-7 traitées au crourorb A1. Le crourob A1 induit un arrêt du cycle cellulaire en phase G2/M. En parallèle, les expressions de la cycline-dépendante kinase CDK1, des cyclines B1 et D1 sont augmentées après traitement au crourorb A1. De plus, le crourorb A1 a un effet inhibiteur significatif de la migration des cellules Huh-7, en présence ou absence de mitomycine C. Nous avons également confirmé, l’effet inhibiteur du crourob A1 sur la viabilité des cellules Huh7 cultivées en 3D dans les gels de collagène 1 et démontré que les cellules cultivées en 3D semblent plus résistantes au crourorb A1 par rapport aux cultures en monocouche 2D.
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Toxicologie
/ 04-04-2023
Souki Rima
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Les Hydrocarbures Aromatiques Polycycliques (HAP) sont des polluants environnementaux majeurs présentant des effets toxiques sur la santé humaine. Parmi les types cellulaires ciblés par les HAP, se trouvent les cellules mononucléaires circulantes du sang (PBMC). La présente étude vise à 1) étudier l'effet du B[a]P, HAP de référence, sur le profil d'expression des microARN (miRNA)in vitro dans les PBMC, ainsi que dans les vésicules extracellulaires (EV) sécrétées par ces cellules, en utilisant une approche de small RNA-seq, 2) Confirmer la présence de miRNA vésiculaires in vivo dans le plasma de rats traités par le B[a]P, 3) analyser, par une approche bioinformatique, les cibles potentielles des miRNA cellulaires et vésiculaires et caractériser, leurs voies de signalisation et fonctions biologiques et 4) comprendre le rôle des EV et de leurs miRNA sur la fonction et le phénotype des cellules endothéliales adjacentes. Nos résultats ont identifié les miARN régulés par le B[a]P dans les PBMCs et l'ontologie a montré que leurs gènes cibles étaient principalement impliqués dans les processus de mort et survie cellulaires. Des études plus approfondies ont révélé l’importance du miR-132, régulé par le B[a]P de manière dose- et temps-dépendants et qui nécessite l’activation du récepteur aryl hydrocarbon (AhR). Nous avons aussi démontré que ce miR-132 était impliqué dans la mort cellulaire induite par le B[a]P, en modifiant la balance des cytochromes P-450 (CYP) de la famille 1, classiquement régulés par l’AhR. Nos résultats rapportent ensuite une augmentation de la libération d'EV à la fois in vitro à partir de PBMC exposées et in vivo dans le plasma de rats exposés au B[a]P et proposent un panel de miRNA vésiculaires régulés par l'exposition aux HAP. Enfin, l'analyse ontologique a révélé différents profils d'expression de miRNA entre les PBMC et leurs EV, en lien avec un adressage sélectif des miRNA à l'intérieur des EV. Cette dernière analyse nous a conduit à nous intéresser au rôle des EV issues des PBMC après exposition aux HAP sur les cellules endothéliales voisines. Nos premiers résultats montrent une internalisation de ces EV associée à une modification de l’expression des gènes endothéliaux impliqués dans l'inflammation, le stress oxydatif et la migration. Au total, ces études proposent les EV et les miRNA comme de nouveaux outils non seulement pour étudier les mécanismes de toxicité des HAP mais aussi pour identifier des marqueurs d’exposition à ces polluants environnementaux.
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