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Neurosciences, éthologie
/ 11-02-2019
Dechartres Julie
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La période périnatale est une période sensible pendant laquelle la neurophysiologie et neurocircuiterie à l’origine de nombreux comportements, notamment sexuels, se mettent en place. La gestation et la lactation sont également des périodes critiques pour les femelles qui subissent de grands remaniements physiologiques, permettant la mise en place des comportements maternels nécessaires à la survie de la descendance. Les modifications ayant lieu pendant la gestation et la lactation vont être sensibles à de nombreux facteurs, comme le stress ou l’environnement chimique, dont les perturbateurs endocriniens. L’objectif de ma thèse a été de caractériser les conséquences d’une exposition périnatale lors de la gestation et la lactation au glyphosate, herbicide très largement utilisé à travers le monde. L’exposition maternelle pendant la gestation et la lactation à une faible dose (5mg/kg pc/j soit 1/10ème de la NOAEL) a permis de mettre en évidence pour la première fois une altération des comportements maternels, de la neurogénèse hippocampale et du gyrus cingulaire, et de la plasticité synaptique par la molécule active seule mais également en formulation. Cette exposition induit également une dysbiose intestinale chez les mères. Chez la descendance, nous avons mis en évidence une hypoactivité induite chez le mâle suite au traitement de la mère par le glyphosate seul. Dans une moindre mesure, nous avons également montré une altération des comportements sexuels et de préférence olfactive des mâles exposés au glyphosate. Aucune altération de la neuroplasticité hippocampale des mâles n’a pu être observée dans nos conditions expérimentales. Chez la descendance femelle, les comportements sexuels et locomoteurs, ainsi que la neuroplasticité ne sont pas modifiés par l’exposition maternelle. L’ensemble des résultats obtenus nous a permis de mettre en évidence pour la première fois une vulnérabilité de la neurophysiologie, des comportements maternels et du microbiome suite à l’exposition à de faibles doses de glyphosate seul ou en formulation. De manière intéressante, seules les mères et la descendance mâle sont impactées au niveau comportemental. Nos résultats ont également mis en évidence pour la première fois une absence d’effets sur le comportement sexuel chez la descendance femelle. Enfin nos travaux sont les premiers à montrer des effets différentiels du glyphosate seul et de la formulation chez les mammifères.
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Cancérologie
/ 03-12-2018
Dekky Bassil
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Le micro-environnement tumoral joue un rôle dans la croissance, l'invasion tumorale et la résistance aux traitements. Il est essentiel de comprendre les mécanismes qui régulent la communication entre les cellules tumorales et ce micro-environnement pour développer des thérapies efficaces. Dans ce contexte, les protéases extracellulaires de la famille des Adamalysines sont des acteurs importants dans la progression tumorale en agissant sur le remodelage de la matrice extracellulaire (MEC) et la biodisponibilité des médiateurs de communication cellulaire tels que les cytokines, les chimiokines et les facteurs de croissance. Mes travaux ont mis en évidence une nouvelle interaction entre ADAM12, un marqueur mésenchymateux induit au cours de la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) dépendante du TGF-β et ZO-1, une protéine d’échafaudage exprimée dans des jonctions serrées de cellules épithéliales. Ces deux protéines sont redistribuées, dans des structures de type invadopodes pour promouvoir la dégradation de la MEC. Nous avons par ailleurs réalisé un criblage in silico qui nous a permis d’identifier un cluster d’adamalysines dont les gènes sont co-exprimés chez des patients atteints d’un carcinome hépatocellulaire. Parmi ces adamalysines, nous avons mis en évidence la protéine ADAMTS12, qui joue un rôle clé dans le développement de la fibrose hépatique en lien avec une réponse inflammatoire aigüe ou chronique.
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Informatique
/ 08-11-2017
Delannée Victorien
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Prédire, modéliser et analyser le métabolisme de xénobiotiques, substances étrangères à un organisme, à l'aide de méthodes informatiques est un challenge majeur mobilisant la communauté scientifique depuis de nombreuses années. Cette thèse vise à implémenter des méthodes informatiques multi-échelles pour prédire et analyser le métabolisme des xénobiotiques. Un premier axe de cette étude portait sur la construction et l'annotation automatique de novo de graphes métaboliques combinant fortes sensibilités et précisions. Ces graphes fournissent ainsi la prédiction du métabolisme de xénobiotiques chez l'homme, ainsi que la génotoxicité des molécules et atomes qui le composent. Puis, le travail s'est orienté sur l'implémentation d'un modèle mathématique dynamique modélisant des effets de compétition enzymatique à travers le développement d'une méthodologie permettant l'exploitation de données biologiques restreintes tout en limitant les biais inhérents.
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Biologie cellulaire, biologie du développement
/ 11-03-2022
Demini Leïla
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EXOSC10 est l'une des sous-unités de l’exosome nucléaire qui possède une activité exoribonucléase et est impliquée dans la maturation, la dégradation et la surveillance des ARN. Afin d’étudier le rôle d’Exosc10 dans l’ovogenèse, nous avons généré des souris Exosc10cKO(Gdf9) pour lesquelles Exosc10 est spécifiquement inactivé dans les ovocytes dès le stade follicule primordial. Ces souris sont infertiles. Une ovulation est observée mais les ovocytes sont de très mauvaise qualité. Les rares ovocytes fécondés, cultivés in vitro, ne se développent pas au-delà du stade 2 cellules. L’étude histologique des ovaires Exosc10cKO(Gdf9) a montré qu’ils sont dépourvus d’ovocytes à partir de 8 semaines, ce qui suggère une perte précoce de leur réserve ovarienne. Une analyse protéomique des ovaires à 8 semaines a montré que la perte d’Exosc10 dans les ovocytes entraîne une forte diminution de protéines impliquées dans la maturation ovocytaire et dans les premières étapes du développement embryonnaire, comme les protéines du « subcortical maternal complex ». Ces résultats montrent qu’EXOSC10 est essentiel à la maturation ovocytaire et que les souris Exosc10cKO(Gdf9) pourraient servir de modèle d’insuffisance ovarienne primaire, un syndrome dont souffrent 1% des femmes. L’analyse de souris Exosc10cKO(Amhr2) pour lesquelles Exosc10 est invalidé dans les cellules de la granulosa de l’ovaire et les cellules mésenchymateuses de l’utérus et de l’oviducte a montré que ces souris sont fertiles, et aucune différence histologique n’a été observée au niveau du tractus génital en comparaison avec des femelles contrôles. Ce phénotype peut être dû à une inactivation d’Exosc10 incomplète ou bien à une implication plus importante dans ces types cellulaires de l’exoribonucléase DIS3, homologue d’EXOSC10.
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Génétique, génomique et bioinformatique
/ 19-12-2022
Dennler Olivier
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Les protéines multidomaines ADAMTS-TSL humaines sont impliquées dans de nombreuses pathologies. Codées par 26 gènes paralogues, leur combinatoire en domaines ne suffit pas à caractériser leurs différences fonctionnelles. Nous proposons dans cette thèse une nouvelle approche d'identification des régions fonctionnelles des séquences. Pour cela nous utilisons des séquences de 9 espèces eucaryotes afin d'identifier des modules de séquences conservées propres à certains sous-groupes de séquences homologues. L'analyse évolutive des modules identifiés est obtenue en effectuant une reconstruction phylogénétique conjointe des gènes, des espèces et des modules. Par ailleurs, pour valider l'intérêt fonctionnel des modules identifiés, nous associons des phénotypes (PPI) à cette histoire évolutive. Ce qui a abouti à identifier des acquisitions concomitantes de « modules/phénotypes », prédisant la fonctionnalité de ces modules. Appliquer cette approche aux protéines ADAMTS-TSL humaines nous a permis d'identifier de nouvelles régions fonctionnelles, plus fines, non contiguës et à même d'en décrire les spécificités.
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Immunologie
/ 22-09-2020
Devisme Christelle
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Les hépatites virales constituent la forme la plus fréquente d’hépatite, avec plus de 360 millions de cas dans le Monde. L’infection virale entraine la mobilisation de la réponse immunitaire via la production de cytokines, en particulier de chimiokines et d’interleukines. Une première partie de nos travaux a porté sur l’étude du rôle de la protéine IL-18bp. Pour cela, un modèle d’hépatite murine virale fulminante par l’inoculation du virus de l’hépatite murine (MHV-3) a été développé chez des souris sauvages et des souris déficientes pour la protéine IL-18bp. Suite à l’infection, nous avons mis en évidence que la protéine IL-18bp n’impactait pas le développement de l’hépatite fulminante chez la souris. La seconde partie de nos travaux a porté sur l’étude de la chimiokine CXCL14. Nous avons mis en évidence que cette chimiokine était exprimée puis relarguée par les hépatocytes lors de leur lyse induite par l’infection virale. Notre étude a également démontré que la chimiokine était présente à de fortes concentrations dans le sérum de patients présentant une hépatite aiguë d’origine virale. Le modèle d’hépatite virale induite par le MHV-3 a été développé chez des souris sauvages et des souris déficientes pour CXCL14. L’infection de ces souris par le MHV-3 n’a pas démontré de rôle spécifique de la chimiokine CXCL14. Cependant, des différences de réponse immunitaire chez les souris non infectées ont mis en évidence un rôle de CXCL14 dans la surveillance immunitaire. En effet, les souris déficientes pour CXCL14 démontrent une activité immunitaire médiée par les lymphocytes B plus active que celle observée chez les souris sauvages. La chimiokine CXCL14 serait donc un acteur central de la réponse immunitaire.
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Toxicologie
/ 18-11-2022
Dochez-Arnault Juliette
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Aujourd’hui, les débats s’intensifient dans le monde pour la légalisation du cannabis à usage récréationnel ou thérapeutique. Un risque accru de développer des tumeurs testiculaires des cellules germinales a été établi chez les consommateurs de cannabis. Cependant, il existe encore des preuves contradictoires de l’association entre la consommation de cannabis et de faibles niveaux de testostérone ainsi que l’altération de paramètres spermatiques. Dans ce contexte, nous avons dans un premier temps investigué l’impact d’une exposition aux deux principaux composants du cannabis, le (−)-Δ9-trans-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) et le cannabidiol (CBD) sur la physiologie du testicule humain adulte. Des explants testiculaires adules provenant de donneurs post-mortem ont été cultivés en culture organotypique et exposés au Δ9-THC, au CBD ou un à un mélange équimolaire de CBD et de Δ9-THC de 10-9M à 10-5M pendant 48h ou 9 jours. La morphologie, la sécrétion de testostérone, le nombre de cellules apoptotiques et prolifératives, ainsi que l’expression de gènes impliqués dans les fonctions des cellules de Sertoli et de Leydig, et dans la différenciation des cellules germinales et la méiose ne sont affectés par aucun traitement. Ces résultats suggèrent l’absence d'effets directs d’une exposition au CBD et/ou au Δ9-THC sur les fonctions testiculaires après 48h ou 9 jours d’exposition. Le cannabis étant la drogue la plus consommé chez la femme enceinte, nous avons ensuite investigué la capacité du Δ9-THC et du CBD à perturber la physiologie du testicule fœtal. De manière inédite, nous avons caractérisé l’expression des composants du système des endocannabinoïdes (ECB), qui inclus les enzymes de synthèse et de dégradation des ligands endogènes, et des récepteurs, avec lesquels le Δ9-THC et le CBD interagissent. Les récepteurs et les enzymes de synthèse et de dégradation du système des ECB sont exprimés dans le testicule fœtal humain. Des explants testiculaires fœtaux provenant de prélèvements d’interruptions volontaires de grossesse de premier trimestre ont été cultivés en culture organotypique et exposés au Δ9-THC, au CBD ou un à un mélange équimolaire de CBD et de Δ9-THC de 10-9M à 10-5M pendant 72h ou 14 jours. L’exposition au Δ9-THC et/ou au CBD a entrainé une altération de la prolifération et de la viabilité cellulaire dans le tissu, ainsi que la sécrétion de testostérone par les cellules de Leydig et la sécrétion d’Anti-Müllerian hormone par les cellules de Sertoli. Des analyses transcriptomiques par Bulk RNA barcoding and sequencing ont montré l’altération de l’expression de 187 gènes dans les explants testiculaires exposés au Δ9-THC et/ou au CBD, impliqués dans le métabolisme du cholestérol, la réponse aux substances toxiques et la régulation du cycle cellulaire. Enfin, l’exposition de souris Swiss gestantes à 5 mg/kg par jour d’un mélange de Δ9-THC et de CBD pendant la période de développement testiculaire entraine l’altération de la prolifération et de la différenciation des gonocytes. Dans l’ensemble, nos résultats illustrent les potentiels effets négatifs d’une consommation maternelle de cannabis au cours de la grossesse sur le développement de la fonction reproductive.
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Epidémiologie, analyse de risque, recherche clinique
/ 20-09-2023
Enderle Isabelle
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Un défaut de placentation peut induire différentes pathologies telles que la pré-éclampsie et le retard de croissance intra-utérin. La pré-éclampsie est responsable de plus de 70 000 morts maternelles par an dans le monde et 500 000 décès fœtaux et néonataux. Sur le plan fœtal, le retard de croissance intra-utérin est responsable d’une augmentation de la morbi-mortalité néonatale et de complications à long terme (pathologies endocrines, cardiovasculaires, troubles du neurodéveloppement…). Les expositions chimiques pendant les grossesses sont nombreuses. Deux classes s’illustrent particulièrement de par leur fréquence et leur potentiel toxique : les pesticides et les solvants. Au moins une partie d’entre eux traversent la barrière placentaire. L’objectif de cette thèse était d’explorer les conséquences des expositions prénatales domestiques aux pesticides et professionnelles aux solvants sur le risque de développer une pré-éclampsie et sur la croissance fœtale. Nous avons ainsi mis en évidence un risque plus important de développer une pré-éclampsie lorsque les femmes habitaient à proximité des cultures associées à l’utilisation de prochloraz. Nous avons également observé une augmentation du risque d’être petit pour l’âge gestationnel chez les nouveau-nés dont les mères étaient professionnellement exposées aux solvants oxygénés et pétroliers. Enfin, le risque de pré-éclampsie était plus élevé chez les femmes exposées professionnellement aux solvants oxygénés et pétroliers.
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Biologie et sciences de la santé
/ 03-12-2015
Etchevers Anne
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Les jeunes enfants sont les plus exposés au plomb et les plus sensibles à ses effets sur la santé, notamment sur le développement. Une enquête d’imprégnation sur 3831 enfants vivant en France a permis d’établir la moyenne géométrique des expositions au plomb à 14,9 (+/- 0,5) µg/L de sang avec 76000 enfants au-delà du seuil d’intervention obligatoire de 50µg/L. Les critères actuels de dépistage se sont avérés peu aptes à repérer ces enfants surexposés et de nouveaux critères sont proposés. En complément, une enquête environnementale avec mesures de plomb dans le logement a été réalisée dans 484 logements. Les poussières au sol des habitations et l’eau du robinet sont des facteurs important de surexposition, ainsi que l’utilisation de vaisselle et cosmétiques traditionnels. Les politiques de prévention doivent être poursuivies compte tenu de la persistance de sources d’exposition et de la toxicité même à faible dose.
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Microbiologie, virologie, parasitologie
/ 22-02-2019
Farooq Muhammad
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La mort cellulaire joue un rôle central dans le développement et la progression des maladies du foie. Quel qu’en soit l’agent étiologique, il en résulte une destruction des hépatocytes, conduisant à une inflammation et à une prolifération compensatoire. En outre, la disparition continue de cellules peut aboutir au développement d’une fibrose, d’une cirrhose, voire d’un carcinome hépatocellulaire, la 3ème cause de décès par cancer. L'expression ou la sécrétion de ligands de mort, tels que le TNF-α, le FAS L et le TRAIL, par les cellules inflammatoires constitue le principal facteur de la progression des maladies du foie. En aval des récepteurs de ces ligands de mort ou de motifs moléculaires associés aux pathogènes (PAMP), la protéine kinase 1 interagissant avec le récepteur (RIPK1) influence le destin de la cellule, que ce soit pour survivre ou pour mourir par apoptose dépendante de caspases ou par nécroptose dépendante de RIPK3 / MLKL. Elle pourrait donc constituer une cible thérapeutique potentielle pour réguler le destin des hépatocytes. RIPK1 peut jouer un rôle distinct sur la mort ou la survie, grâce, respectivement, à ses fonctions kinase ou d’échafaudage. Dans cette optique, nous avons déjà montré le rôle protecteur de RIPK1 dans des modèles animaux d'hépatite aiguë induite par la ConA et le LPS. Au cours de mon travail de thèse, l'objectif était d'évaluer le rôle de RIPK1 dans des modèles murins d’hépatites aiguës (hépatite virale fulminante, dommages au foie induits par le CCl4 ou l'acétaminophène [APAP]) et d'hépatites chroniques (régime à haute teneur en gras et en cholestérol [HFHCD]). Nos résultats ont démontré que RIPK1 protège les hépatocytes du TNF-α sécrété par les macrophages au cours de l'hépatite fulminante induite par le virus MHV3. Ces données révèlent les risques potentiels d'aggravation d'une infection par le VHB chez les personnes atteintes de polymorphisme ou de mutations amorphes homozygotes déjà décrites pour le gène RIPK1. En outre, nous avons établi que RIPK1 dans les cellules parenchymateuses du foie n’influence pas les lésions hépatiques induites par l’APAP chez la souris. L'inhibition supplémentaire de l'activité kinase de RIPK1 chez les souris Ripk1LPC-KO n'a pas limitée les dommages hépatiques, révélant que l'activité kinase de la RIPK1 dans les cellules hépatiques non-parenchymateuses ne contribue pas aux lésions hépatiques induites par l’APAP. Sinon, nous avons démontré que RIPK1 dans les cellules parenchymateuses du foie préserve partiellement le foie des lésions induites par le CC14, lésions ne dépendant pas du TNF-α. Enfin, nous avons montré que RIPK1 dans les cellules parenchymateuses hépatiques avait tendance à limiter le développement de la fibrose induite par HFHCD dans la NASH murine et qu'une intervention alimentaire pouvait améliorer la fibrose hépatique chez la souris atteinte de NASH. Quant au rôle de l'activité kinase de la RIPK1 dans la NASH, elle reste à être explorée pour évaluer son intérêt thérapeutique.
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