Cette thèse a étudié les associations de l’exposition à la pollution atmosphérique et les espaces verts pendant la grossesse avec la prévalence de l'asthme, de la rhinite, de l'eczéma et leur multimorbidité chez les enfants. Des données des suivis à 6 (n=1325) et à 12 ans (n=1119) de la cohorte bretonne mère-enfant Pélagie, ont été analysées. L'asthme, la rhinite, l'eczéma et un phénotype de multimorbidité ont été définis à l'aide de questionnaires validés. Les expositions pendant la grossesse ont été estimées à l'adresse résidentielle de chaque participant : les concentrations de PM2,5 et de NO2 à l'aide de modèles land use regression, et les espaces verts à l'aide de l'indice de végétation par différence normalisée (NDVI) dans un rayon de 300m. Des régressions logistiques ajustées, avec une stratification supplémentaire selon les zones urbaines et rurales, ont été réalisées. À 6 et 12 ans, la prévalence de l'asthme, de la rhinite, de l'eczéma et de la multimorbidité était respectivement d'environ 12 %, 23 %, 22 % et 11 %, et 60 % des mères vivaient en zones rurales pendant leur grossesse. Globalement, dans les analyses non stratifiées, nous n’avons pas observé des associations significatives entre le PM2,5 et de NO2 et les maladies d’intérêt. Cependant, des tendances pour l'asthme, l'eczéma et le phénotype de multimorbidité ont été observées. De même, le NDVI n'a pas montré d'associations significatives lors des deux suivis, à l'exception de l'eczéma et de la catégorie des enfants atteints d’une seule maladie à 6 ans, pour lesquels des associations protectrices ont été observées. Ces résultats soulignent la nécessité de recherches supplémentaires, en particulier au sein des populations rurales, afin de clarifier la relation de la pollution atmosphérique et les espaces verts pendant la grossesse, avec la santé respiratoire et les allergies chez l'enfant.

La communauté scientifique se doit de maximiser la valeur des données des essais cliniques en les partageant pour générer de nouvelles connaissances. Celles-ci pouvant potentiellement améliorer la santé des populations, le partage peut être considéré comme un impératif éthique et scientifique. Devant cette promesse, les différentes parties prenantes des recherches telles que les patient·es, les financeurs, les chercheur·ses, les décideurs publics, les institutions, les industriels et les éditeurs s’accordent globalement pour encourager le partage. Toutefois, la communauté scientifique est contrainte d’évoluer dans un cadre « aussi ouvert que possible, aussi fermé que nécessaire » à la limite de l’injonction contradictoire. D’un côté, elle est encouragée voire obligée de partager, d’un autre, le partage lui est complexe à mettre en oeuvre dans le contexte juridique actuel. Il est donc nécessaire d’évaluer l’impact réel du partage et de proposer des recommandations permettant de le rendre faisable. Dans ce manuscrit, nous explorons les principes d’intégrité scientifique qui régissent un partage responsable des données de la recherche clinique. Nous présentons également les recommandations que nous avons élaborées, avec les différentes parties prenantes, permettant de rendre possible le partage des données individuelles issues de recherches cliniques dans le contexte juridique français. D’un point de vue quantitatif, nous rapportons les résultats de notre analyse rétrospective de la politique de partage de la revue Annals of Internal Medicine – pionnière sur cet aspect – sur une durée de 10 ans entre 2007 et 2017. Bien que nous n’ayons pas réussi à démontrer l’impact du partage des données, cette étude permet d’informer les journaux biomédicaux à propos des politiques de partages et ouvre des perspectives dans le contexte actuel, à l’heure où les pratiques de partage sont probablement plus fréquentes. Arriver à un partage efficace, maximisant réellement la valeur des données issues de la recherche clinique reste un objectif difficile à atteindre. L’élaboration de recommandations prenant en compte le contexte juridique local a été une tâche longue et difficile. Par ailleurs, au vu de la complexité de la mise en oeuvre d’un partage responsable dans ce contexte, nous pensons qu’une adaptation du cadre juridique est indispensable. Cela inclurait non seulement la simplification des formalités permettant de traiter des données, mais également une intensification des contrôles et des peines appliquées en cas d’usages illicites de données, comme les tentatives de réidentification des personnes à leur insu.

Le carcinome rénal à cellules claires (ccRCC) est le cancer du rein le plus commun, comportant une proportion importante de patients considérés comme à faible risque de rechute qui finiront par rechuter. L'hétérogénéité cellulaire intra-tumorale (HIT) est un déterminant crucial de la prise en charge thérapeutique, et l'une des principales raisons de la faible survie des patients métastatiques. L’'HIT a été décrite dans de nombreux types de tumeurs avec des approches de transcriptomique à l’échelle de la cellule unique, permettant d’identifier l’ensemble des clones tumoraux composant la tumeur. Pour centraliser et comparer ces données en uro-oncologie, UncoVer a été développé, permettant la visualisation et l’analyse intégrative des données de scRNA-seq. A partir d’une étude du laboratoire visant à décrire l’HIT dans le ccRCC, un modèle de déconvolution prédictif de la survie des patients a été développé afin d’améliorer la stratification des patients classés à «faible risque» de rechute. Mon travail inclut également l’étude de l’effet de thérapies ciblées sur le ccRCC par scRNA-seq, afin d’identifier des populations de cellules sensibles ou résistantes, dans le but de mieux prédire la réponse thérapeutique des patients. Enfin, l’intégration de plusieurs études de scRNA-seq permettra de mieux comprendre l’évolution tumorale et d’identifier d’autres populations prédictives de la survie

Les transporteurs membranaires sont des protéines jouant un rôle dans la redistribution de leurs substrats, endogènes et exogènes, dans le corps. Ils permettent le transport de nutriments, de molécules de signalisation mais aussi de médicaments et de polluants environnementaux. Ils sont de ce fait des acteurs importants de leur pharmaco/toxicocinétique. Leur fonction peut être impactée directement ou indirectement par les xénobiotiques pouvant mener à des effets néfastes. Lors de ces travaux, nous avons déterminé l’impact sur les transporteurs et sur la santé que pouvaient avoir des polluants environnementaux émergents associés à l’utilisation du plastique ou à leurs déchets.

La pseudokinase Mixed Lineage Kinase Domain-Like (MLKL) est l’effecteur terminal de la nécroptose, une voie de mort cellulaire programmée distincte de l'apoptose par la rupture de la membrane plasmique et la libération de contenus cellulaires pro-inflammatoires. La phosphorylation de MLKL par son régulateur en amont, RIPK3 (Receptor interacting protein kinase 3), induit la conversion de cette pseudokinase en oligomères qui se transloquent vers la membrane plasmique, induisant ainsi la perméabilisation et la mort cellulaire. Le rôle de MLKL dans diverses pathologies attire une attention croissante en raison de ses implications potentielles dans divers processus biologiques incluant la mort cellulaire, l’inflammation, la régulation de l’autophagie ou encore l’induction de gènes. Plusieurs études ont montré que MLKL est impliqué dans l’hépatite aiguë à médiation immunitaire, où son absence pourrait avoir un effet protecteur. De plus, MLKL est impliqué dans le développement de cancers, notamment le carcinome hépatocellulaire (CHC). Les recherches indiquent que les patients atteints de CHC avec de faibles niveaux de MLKL ont une meilleure survie globale. Le CHC, sixième cancer le plus fréquemment diagnostiqué et la troisième cause de décès lié au cancer dans le monde, peut-être dû à diverses étiologies, y compris la stéatohépatite associée au dysfonctionnement métabolique (MASH), Cette dernière constitue l'une des principales causes de CHC en raison de l'évolution des modes de vie, de l'émergence du syndrome métabolique et de l'augmentation de l'épidémie d'obésité. A travers cette thèse, nous nous sommes intéressés, dans un premier temps, au rôle de MLKL dans l’hépatite aiguë médiée par le système immunitaire, induite par la concanavaline-A (ConA) chez des souris Mlkl-/- et MlklLPC-KO (absence d’expression dans les cellules parenchymateuses du foie) ainsi que leurs congénères contrôles les Mlkl+/+ et Mlklfl/fl respectivement. Dans cette étude, nous rapportons que seule l’absence globale de MLKL (Mlkl-/-) confère une protection partielle, en limitant l'induction de l'expression de la molécule d'adhésion intercellulaire 1 (ICAM1), événement connu pour contribuer à la pathogenèse. Dans un second temps, nous avons étudié le rôle de MLKL dans l'émergence et la progression du CHC dans un contexte de MASH en utilisant le modèle murin STAMTM Ce modèle consiste à induire un diabète chez des souriceaux mâles Mlkl-/- et MlklLPC-KO et leurs congénères contrôles, puis, après le sevrage, à les soumettre à un régime riche en graisses et en sucre (HFHSD) pendant 4, 8 ou 12 semaines. Nos recherches montrent que l'absence totale de MLKL (Mlkl-/-) n'affecte pas le développement de la MASH ou du CHC chez les souris. Cependant, l'absence de MLKL au niveau des cellules parenchymateuses du foie a retardé significativement le développement du CHC chez les souris MlklLPC-KO, ralentissement qui est associé à une limitation du stress oxydatif et des dommages à l'ADN et un retard dans l'apparition de l'inflammation systémique et hépatique. En résumé, nos résultats révèlent un rôle non canonique de MLKL dans la pathogenèse de l'hépatite aiguë à médiation immunitaire, ainsi qu'un rôle pro-tumoral de cette pseudokinase dans le développement du CHC dans un contexte de MASH.

Les problèmes de santé publique liés aux maladies parasitaires et fongiques sont répandus dans de nombreux pays africains, notamment en Éthiopie. Cependant, l'Éthiopie ne s'attaque pas suffisamment à ces maladies endémiques. Par conséquent, l'objectif de ce projet de recherche était d'examiner le fardeau de la leishmaniose viscérale, de la pneumocystose pulmonaire et de la toxoplasmose, parmi plusieurs maladies parasitaires et fongiques endémiques, ainsi que la réponse du système de santé à ces maladies, en tenant compte de leur importance pour la santé publique, des lacunes de la recherche et des implications pour les interventions futures dans le pays, en particulier dans la région d'Amhara, au nord-ouest de l'Éthiopie.

Les maladies chroniques hépatiques (MCHs) sont fréquemment associées au développement d’une fibrose hépatique, caractérisée par une accumulation excessive de matrice extracellulaire (MEC) entraînant une distorsion de l’architecture du foie et un dysfonctionnement des fonctions hépatiques. L’activation des cellules étoilées du foie (CEFs) est un élément-clé dans la fibrose hépatique : les CEFs activées se différencient sous forme de myofibroblastes capables de sécréter des composants de la MEC. Comprendre et caractériser le microenvironnement est essentiel pour le développement d’approches thérapeutiques efficaces. Dans ce contexte, notre équipe a initié un criblage protéomique qui vise à étudier l’altération dynamique de la MEC au cours de la progression des MCHs et identifier de potentiels nouveaux candidats impliqués dans le remodelage de la MEC. Cette étude a notamment confirmé l’association des fibulines 2, 3 et 5 avec la progression de la fibrose hépatique. Mes travaux avaient pour objectif de caractériser et comparer l’implication de ces trois fibulines dans le développement de la fibrose. Nous avons pu mettre en évidence des fonctions spécifiques pour chaque fibuline et montrer que les CEFs constituent la principale source cellulaire de ces trois fibulines dans le foie. Plus spécifiquement, nous avons mis en évidence et caractérisé le rôle de la fibuline-3 dans la régulation de l’adhésion et de la migration des CEFs, possiblement en régulant le remodelage matriciel à la surface des cellules.

La fibrose hépatique est une réponse de cicatrisation excessive induite par des lésions chroniques. Elle se caractérise par une accumulation de matrice extracellulaire (MEC), principalement constituées de collagène 1 (COL1), qui augmente la rigidité des tissus et entraîne un grave dysfonctionnement du foie. L'activation des cellules étoilées du foie (CEF), induite par le facteur de croissance TGFB1, est le principal processus à l'origine de la fibrose hépatique. Afin d'étudier la dynamique des CEF durant le développement et la réversion de la fibrose, nous avons développé un modèle multi-échelle intégrant les différents états des CEF ainsi que leur production de COL1, sous influence du TGFB1. Ce modèle est implémenté avec le langage Kappa, qui est un langage de réécriture de graphes à sites. En plus d'être le premier modèle multi-échelle de Kappa, ce modèle nous a permis de capturer la plasticité des cellules étoilées durant le développement et la réversion la fibrose. Les prédictions du modèle montrent que l'état d'inactivation des CEF joue un rôle essentiel dans le développement de la fibrose. Le modèle a été validé par de nouvelles expériences chez la souris et les prédictions ont été validées avec des données de RNAseq chez des patients fibrotiques.

Le développement fœtal est une période particulièrement vulnérable aux déséquilibres du milieu dans lequel il se déroule. Le testicule fœtal joue un rôle capital dans la masculinisation des organes reproducteurs via sa fonction endocrine, et toute altération peut engendrer un spectre de malformations pouvant impacter la fertilité future de l’homme. Au cours du développement, l’embryon puis le fœtus va être exposé à un l’environnement chimique complexe qu’est l’exposome maternel. Parmi les familles de substances constituant l’exposome se trouvent les médicaments que la femme enceinte consomme pour soigner une pathologie chronique ou de façon aigue pour traiter un symptôme lié à la grossesse. Nous nous sommes intéressés à deux classes de médicament : les antiépileptiques (AEs) d’une part, et les antalgiques d’autre part car des études épidémiologiques ont rapporté un risque accru d’hypospadias chez les nouveau-nés exposés in utero à l’acide valproïque, un AE, et de malformations de l’appareil reproducteur chez ceux exposés au paracétamol et à l’ibuprofène notamment. Or la survenue de ces altérations pourrait être liée à des perturbations de l’équilibre hormonal. Nous avons utilisé un modèle de culture organotypique d’explants testiculaires fœtaux humains afin de comparer les profils de perturbation générés par une exposition courte, de 3 jours, aux antalgiques et une exposition courte et longue - 28 jours - pour les AEs. Pour cela, nous avons adapté et optimisé notre modèle pour nous rapprocher de la chronicité du traitement in vivo. Ces études utilisant des cultures organotypiques de testicules fœtaux humains ont permis de démontrer que trois AEs pouvaient à plus ou moins longue échéance induire une altération de la fonction endocrine de cet organe, ce qui laisse ouverte la possibilité qu’avec un traitement chronique, l’imprégnation androgénique du fœtus puisse être affectée, et que cela puisse avoir des conséquences sur les organes cibles. Pour les antalgiques de la famille des AINS étudiés, s’ils semblent avoir des effets moins spectaculaires sur la fonction endocrine du testicule fœtal humain en développement, leur utilisation pendant la grossesse continue de présenter un risque sur d’autres organes dont le développement est sensible ou dépend des prostaglandines.

Les essais d’escalade de dose en oncologie reposent majoritairement sur des méthodes algorithmiques dont les performances sont critiquées depuis de nombreuses années pour leur incertitude à définir des doses optimales. Il est recommandé d’abandonner ces designs au profit de méthodes basées sur la modélisation ayant des propriétés statistiques intéressantes. Les inhibiteurs de protéines kinases (PKI) constituent un ensemble de « petites molécules » qui ont connu un essor important depuis les années 2000. Nous avons donc choisi cette classe thérapeutique afin de (i) décrire les études de recherche de dose effectuée en oncologie (ii) caractériser le niveau de transparence de cette littérature en termes de publication et qualité du reporting (iii) appliquer de récentes méthodes de méta-analyse afin d’améliorer la précision de la dose à recommander et (iv) analyser la diffusion des résultats dans la littérature d’un essai clinique. Notre revue systématique a permis d’identifier 417 PKI évalués en monothérapie dans au moins un essai d’escalade de dose. Parmi les essais d’escalade de dose terminés, seuls deux tiers ont été publiés, avec un délai médian de 6,3 années à compter du début d’essai. Concernant les designs utilisés, seuls 10 % des essais reposent sur des méthodes basées sur la modélisation ; ces méthodes n’ont donc pas réussi à s’imposer face aux méthodes algorithmiques. Les méta-analyses ont été appliquées aux données de phase I recueillies de 20 PKI. Près de 30 % des études incluses ne présentaient pas les données suffisantes de compréhension de la méthode ou des résultats. Les estimations des doses recommandées obtenues manquaient de précision car elles étaient associées à une grande variabilité. Nous avons étudié la diffusion des résultats du seul essai pivot à l’appui des demandes d’approbation d’un PKI, le tivozanib. Les résultats de cet essai présentaient des risques de biais et limites les rendant potentiellement non concluants. Ils ont été diffusés dans la littérature scientifique très souvent partiellement et de manière inadéquate pouvant affecter leur appréciation. En conclusion, ces résultats soulignent la nécessité d’améliorer la qualité et la transparence de ces études en termes de choix de design, de reporting et de biais de publication.