La pseudokinase Mixed Lineage Kinase Domain-Like (MLKL) est l’effecteur terminal de la nécroptose, une voie de mort cellulaire programmée distincte de l'apoptose par la rupture de la membrane plasmique et la libération de contenus cellulaires pro-inflammatoires. La phosphorylation de MLKL par son régulateur en amont, RIPK3 (Receptor interacting protein kinase 3), induit la conversion de cette pseudokinase en oligomères qui se transloquent vers la membrane plasmique, induisant ainsi la perméabilisation et la mort cellulaire. Le rôle de MLKL dans diverses pathologies attire une attention croissante en raison de ses implications potentielles dans divers processus biologiques incluant la mort cellulaire, l’inflammation, la régulation de l’autophagie ou encore l’induction de gènes. Plusieurs études ont montré que MLKL est impliqué dans l’hépatite aiguë à médiation immunitaire, où son absence pourrait avoir un effet protecteur. De plus, MLKL est impliqué dans le développement de cancers, notamment le carcinome hépatocellulaire (CHC). Les recherches indiquent que les patients atteints de CHC avec de faibles niveaux de MLKL ont une meilleure survie globale. Le CHC, sixième cancer le plus fréquemment diagnostiqué et la troisième cause de décès lié au cancer dans le monde, peut-être dû à diverses étiologies, y compris la stéatohépatite associée au dysfonctionnement métabolique (MASH), Cette dernière constitue l'une des principales causes de CHC en raison de l'évolution des modes de vie, de l'émergence du syndrome métabolique et de l'augmentation de l'épidémie d'obésité. A travers cette thèse, nous nous sommes intéressés, dans un premier temps, au rôle de MLKL dans l’hépatite aiguë médiée par le système immunitaire, induite par la concanavaline-A (ConA) chez des souris Mlkl-/- et MlklLPC-KO (absence d’expression dans les cellules parenchymateuses du foie) ainsi que leurs congénères contrôles les Mlkl+/+ et Mlklfl/fl respectivement. Dans cette étude, nous rapportons que seule l’absence globale de MLKL (Mlkl-/-) confère une protection partielle, en limitant l'induction de l'expression de la molécule d'adhésion intercellulaire 1 (ICAM1), événement connu pour contribuer à la pathogenèse. Dans un second temps, nous avons étudié le rôle de MLKL dans l'émergence et la progression du CHC dans un contexte de MASH en utilisant le modèle murin STAMTM Ce modèle consiste à induire un diabète chez des souriceaux mâles Mlkl-/- et MlklLPC-KO et leurs congénères contrôles, puis, après le sevrage, à les soumettre à un régime riche en graisses et en sucre (HFHSD) pendant 4, 8 ou 12 semaines. Nos recherches montrent que l'absence totale de MLKL (Mlkl-/-) n'affecte pas le développement de la MASH ou du CHC chez les souris. Cependant, l'absence de MLKL au niveau des cellules parenchymateuses du foie a retardé significativement le développement du CHC chez les souris MlklLPC-KO, ralentissement qui est associé à une limitation du stress oxydatif et des dommages à l'ADN et un retard dans l'apparition de l'inflammation systémique et hépatique. En résumé, nos résultats révèlent un rôle non canonique de MLKL dans la pathogenèse de l'hépatite aiguë à médiation immunitaire, ainsi qu'un rôle pro-tumoral de cette pseudokinase dans le développement du CHC dans un contexte de MASH.