Introduction. Les corticoïdes sont supposés avoir des effets bénéfiques à faibles doses chez les patients en choc septique réfractaire. Ces effets ont été retrouvés dans plusieurs études utilisant l’hydrocortisone. Mais des données similaires n’existent cependant pas pour la fludrocortisone. Pourtant, l’hypothèse est que ces effets seraient liés en partie à l’action minéralocorticoïde. Or, la fludrocortisone est considérée comme un puissant minéralocorticoïde. Avant une éventuelle évaluation de la fludrocortisone chez les patients en choc septique, il est nécessaire dans un premier temps d’étudier sa pharmacocinétique (PK) et sa relation pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK-PD) afin de mieux cerner ses effets et de sélectionner sa posologie efficace. Méthodes. Pour répondre aux objectifs, plusieurs travaux ont été réalisés. La modélisation en pharmacométrie par approche de population a été utilisée dans ces travaux pour caractériser la PK et la relation PK-PD de la fludrocortisone chez des volontaires sains après administration unique et répétée et la PK chez les patients en choc septique. Résultats. Chez les volontaires sains en administration unique seule ou en association avec l’hydrocortisone, la fludrocortisone a montré une demi-vie courte et proche de celle de l’hydrocortisone. Par ailleurs, la fludrocortisone présentait une puissance de l’effet minéralocorticoïde environ 200 fois plus importante que celle de l’hydrocortisone. Les simulations ont montré que la fludrocortisone nécessiterait d’être administrée à raison de quatre fois par jour. Chez les patients en choc septique, l’absorption de la fludrocortisone était très variable (7/21 des patients n’absorbaient pas la molécule) ce qui suggérait la nécessité de mettre au point une forme administrable par voie intraveineuse. A nouveau chez les volontaires sains mais en administration répétée pendant plusieurs jours, la fludrocortisone a montré une demi-vie et des paramètres pharmacocinétiques semblables à ceux retrouvés lors de la première étude et sur le plan pharmacodynamique, des effets hémodynamiques favorables (sur la réactivité vasculaire, la pression artérielle…) montrés pour la première fois avec cette molécule. Conclusion. La fludrocortisone a montré qu’elle pouvait induire les effets biologiques et hémodynamiques recherchés. Les effets hémodynamiques sur la réactivité vasculaire et la pression artérielle ont été observés après une imprégnation de 5 jours d’administration répétée de la fludrocortisone notamment avec la dose de 400 µg/jour. Une évaluation de l’efficacité de la fludrocortisone chez les patients en choc septique et maintenant envisageable et nécessaire pour confirmer les résultats obtenus.

OBJECTIFS : L’objectif de ce travail était de modéliser la pharmacocinétique de la fludrocortisone administrée par voie orale et de l’hydrocortisone administrée par voie intraveineuse ainsi que la relation concentration-effet des deux molécules sur le rapport Na/K urinaire. MÉTHODES : Les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques analysées étaient issues d’un essai contrôlé contre placebo, randomisé, réalisé en double-aveugle et en cross-over chez 12 volontaires sains. Les concentrations plasmatiques en fludrocortisone et/ou en hydrocortisone ont été mesurées par technique LC-MS/MS sur des prélèvements réalisés à des temps successifs après l’administration. Le rapport Na/K urinaire a été mesuré avant traitement et de façon répétée pendant 24 heures. Des modèles non-linéaires à effet mixtes ont été utilisés pour décrire la pharmacocinétique ainsi que la relation pharmacocinétique-pharmacodynamique des deux molécules. Des simulations de différents schémas posologiques avec leurs effet sur le rapport Na/K urinaire ont ensuite été réalisées en utilisant les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques estimées. RÉSULTATS : Un modèle mono-compartimental a été retenu pour décrire les concentrations plasmatiques de l’hydrocortisone. Un modèle mon-ocompartimental a été également retenu pour décrire les concentrations plasmatiques de fludrocortisone en y ajoutant une constante d’absorption orale d’ordre 1. Les demi-vies plasmatiques de la fludrocortisone et de l’hydrocortisone ont été estimées, respectivement, à 1.4 h (IC 95% [08 ; 2.1]) et 2.1 h (IC 95% [1.7 ; 2.4]). Une variabilité plus importante des concentrations plasmatiques a été observée dans le cas de la fludrocortisone. Un modèle de réponse indirect a été utilisé pour décrire la relation entre les concentrations plasmatiques des deux molécules et l’évolution du rapport Na/K urinaire. La concentration plasmatique produisant 50% de l’effet minéralocorticoide maximal (IC50) était environ 200 fois plus basse pour la fludrocortisone que pour l’hydrocortisone. Une variabilité pharmacodynamique plus importante a été également observée avec la fludrocortisone. Les simulations ont montré qu’un effet plus stable de la fludrocortisone sur le paramètre pharmacodynamique étudié était obtenu avec un schéma d’administration répétée 4 fois par jour (200 µg/jour). CONCLUSION : La fludrocortisone et l’hydrocortisone ont montré des demi-vies courtes et similaires. Cependant, la fludrocortisone a montré plus de variabilité interindividuelle à la fois au niveau des concentrations plasmatiques et de son effet sur le rapport Na/K urinaire. Nos résultats suggèrent également de reconsidérer le régime d’administration de la fludrocortisone (4 ×/jour au lieu de 1× /jour) et probablement aussi la voie d’administration.