L’holoprosencéphalie (HPE) est une pathologie du développement définie par un défaut de clivage du cerveau antérieur le long de la ligne médiane. Elle est caractérisée par une hétérogénéité phénotypique et une pénétrance incomplète. Le morphogène SHH est la principale molécule impliquée dans l’apparition de l’HPE. La voie NOTCH a été également impliquée dans l’apparition d'HPE chez les patients. Dans cette étude, j’ai montré que c’est en maintenant l’expression de Shh dans le cerveau ventral que NOTCH contribue à l’apparition de l’HPE. J’ai également montré que la voie NOTCH était impliquée dans la neurogenèse précoce au niveau de l’hypothalamus. Enfin, des mutants souris hypomorphes pour la voie SHH et la voie NOTCH présentent des anomalies discrètes de la ligne médiane correspondant à une dysplasie de la glande hypophysaire et une malformation de l’os basisphénoïde. Les mêmes anomalies sont observées chez les patients HPE. Ce travail nous a donc permis de générer un modèle animal reproduisant une forme d'HPE qui repose sur la double inactivation partielle de deux voies de signalisation moléculaire. Ce résultat renforce l'hypothèse d'une transmission multigénique pour cette pathologie complexe du développement de la ligne médiane.