Objectif : Identifier les altérations moléculaires parmi 14 gènes candidats impactant le bénéfice clinique du traitement de première ligne par pembrolizumab chez les patients atteints de CBNPC avancé et dont le score PD-L1 TPS est ≥ 50 %. Méthodes : Nous avons colligé les patients suivis au CHU de Rennes traités par pembrolizumab en première ligne pour un CBNPC avancé PD-L1≥ 50%. Pour les patients avec du matériel suffisant et disponible (n=39), une analyse génomique par NGS d’un panel de 14 gènes candidats a été réalisé. Résultats : Les variants somatiques des gènes JAK1, JAK2 et JAK3 étaient peu fréquents et ont été trouvés chez 1, 3 (7,6 %) et 5 (13 %) patients respectivement. Des mutations des gènes MSH2, PMS2 et POLE ont été trouvées chez respectivement 11 (28 %), 11 (28 %) et 25 (64 %) patients. Des variants des gènes suppresseurs de tumeurs KEAP1 et STK11 ont été observées chez respectivement 7 (17,9%) et 5 (12,8%) patients, avec 2 tumeurs présentant des mutations concomitantes de KEAP1 et STK11. Un seul patient de notre cohorte présentait une co-mutation de KRAS et STK11. Aucune altération n'a été trouvée pour les gènes B2M, CTNNB1, MLH1 et MSH6 dans notre cohorte. Aucune différence significative concernant la proportion de réponse tumorale n'a été observée entre les sous-groupes avec variant et les sous-groupes sauvage pour chaque gène candidat. Pour les patients présentant une réponse tumorale objective (n=20), la durée de la réponse avec le pembrolizumab n'était pas statistiquement différente en comparant les sous-groupes pour chaque gène candidat. De même, le score PD-L1 n'était pas statistiquement différent en fonction des sous-groupes moléculaires. La mutation somatique de PMS2 était associée à une réduction statistiquement significative de la PFS médiane avec le traitement de première ligne par pembrolizumab : HR=4,12 (IC à 95% [1,1- 15,5] ; p = 0,036). Ce résultat ne s'est pas traduit par une différence de survie globale entre les tumeurs de type sauvage ou portant un variant pour PMS2 (HR=0,36 ; IC à 95 % [0,11- 1,18] ; p = 0,0939). Conclusion : Notre étude explore l'association entre le statut mutationnel de 14 gènes candidats impliqués dans la réponse immunitaire anti-tumorale et le bénéfice clinique de la mono-immunothérapie en première ligne du CBNPC avancé avec expression de PD-L1 ≥50%. La meilleure réponse tumorale, la durée de la réponse à l'immunothérapie ou l'expression tumorale de PD-L1 ne sont pas influencées par le statut de ces gènes candidats. Les mutations de PMS2 sont associées à une SSP négative, mais d'autres études indépendantes sont nécessaires pour valider ce résultat.