L’exposition au régime occidental (Western diet, WD) pendant les périodes critiques du développement est considérée comme un facteur majeur dans l’apparition de l’obésité, notamment morbide, dont le traitement de référence lorsque toutes les autres stratégies (e.g. régime) ont échoué reste la chirurgie bariatrique. Mais la lourdeur de la procédure, associée à certains risques et échecs, justifie le développement de thérapies alternatives. Pour cela, il est essentiel de bien connaître les phénotypes neurocognitifs régulant le comportement alimentaire. L’objectif de cette thèse était d’étudier la dynamique neuro-comportementale hédonique et cognitive d’individus jeunes adultes ayant été exposés au WD soit pendant la période périnatale (projet SLK), soit à l’adolescence (projet HOS), à la fois sur le miniporc (SLK+HOS) et chez l’Homme (HOS). Pour le projet HOS, les tests ont été menés sur des individus normopondéraux (humain et porc), obèses (porc), puis après une perte de poids induite par une restriction calorique associée ou non à un bypass gastrique (porc). Nous avons utilisé des approches psycho-comportementales (tests, questionnaires) et de l’imagerie cérébrale (TEP, SPECT, IRMf). Chez le miniporc, l’exposition périnatale au WD confère un phénotype cérébral « obèse » et augmente la susceptibilité des descendants au stress, tandis que l’exposition à l’adolescence induit un phénotype cérébral évoquant les troubles addictifs tout en altérant la mémoire de travail. L’étude pilote humaine a permis d’identifier les aires cérébrales recrutées en situation de choix alimentaire posant un dilemme, en particulier le cortex cingulaire et le fusiforme-occipital. L’obésité provoque des attitudes anxio-dépressives associées au grignotage. La perte de poids rétablit un comportement normal et montre une régulation attentionnelle cérébrale en réponse au sucre. Une modulation neuronale par les hormones digestives et/ou le microbiote est fortement soupçonnée. Les analyses physiologiques, histologiques et métabolomiques programmées en perspective de ce travail de thèse devraient apporter des réponses précieuses pour comprendre comment l’axe microbiote-intestin-cerveau est impliqué dans ces modulations neurocognitives induites par le régime et les variations de poids.