Les cancers du sein sont une pathologie complexe et très hétérogène qui peut-être divisée en plusieurs sous-types selon leurs caractéristiques biologiques. Parmi ces sous-types, les cancers dits “triple négatifs” (TN) sont caractérisés par un marquage immunohistochimique négatif pour les récepteurs à l’oestrogène et à la progestérone et ne présentent pas de surexpression de HER2. Ces tumeurs très agressives représentent 10 à 20% des cancers du sein et sont actuellement traitées par chimiothérapie classique contrairement aux tumeurs non-TN qui bénéficient de thérapies ciblées (traitements hormono-dépendants, anticorps neutralisants). Un taux élevé de rechute et de métastases dans les cinq ans après diagnostic est observé chez les patientes TN, en lien avec le développement de résistances à la chimiothérapie. De ce fait, la compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans ce processus est importante pour le développement de meilleures thérapies. Les études précédemment menées par notre équipe sur le récepteur de mort CD95 et son ligand, le CD95L, ont mis en évidence leur fonction pro-oncongénique dans les cancers TNs. En effet, en comparaison aux patientes non-TNs, les patientes TNs présentent un taux plus élevé de CD95L (cl-CD95L) dans leur sérum, ce qui est associé à un mauvais pronostic. De plus, in vivo, le cl-CD95L promeut la dissémination métastatique des cellules TNs à travers la formation d’un complexe appelé MISC (Motility-Inducing Signalling Complex) et l’induction de la voie non-apoptotique PI3K/Akt/mTOR. Bien que ces nouvelles données enrichissent notre compréhension du processus oncogénique des cancers TNs, beaucoup reste à faire pour le développement de nouvelles thérapies ciblées. Deux axes de recherche ont été abordés durant mes travaux de thèse. Le premier axe s’inscrit dans la continuité des résultats précédemment obtenus par l’équipe et a consisté à développer de nouveaux inhibiteurs pour bloquer le processus de migration induit par le récepteur de mort. Le second axe propose de définir comment les acteurs majeurs de la machinerie apoptotique, et plus particulièrement les protéines anti-apoptotiques Bcl-2 et BclxL, contribuent à promouvoir la dissémination métastatique des cellules cancéreuses mammaires. Nos travaux ont mis en évidence que l’inhibition de ces membres de la famille Bcl-2, par l’utilisation de BH3 mimétiques, pourrait s’avérer être une stratégie thérapeutique originale pour prévenir la dissémination de métastases chez les patientes TNs.