L’épidémie de surpoids et d’obésité en lien avec la disponibilité accrue d’aliments ultra-palatables, riches en lipides et en glucides (Western diet, WD) est un problème majeur de santé publique. Chez le rongeur, le profil de prise alimentaire à très court terme sous WD est très robuste et prédictif de la propension des animaux à devenir obèses. Cette régulation comprend une phase d’hyperphagie de 24h suivie d’un retour à l’homéostasie énergétique. Le but de cette thèse a été de déterminer si le microbiote intestinal, par des variations précoces de composition ou d’activité métabolique, jouait un rôle dans ce comportement alimentaire à très court terme lors de l’introduction d’un WD et si oui, par quel(s) mécanisme(s). L’introduction d’un WD induisait des modifications précoces de composition du microbiote qui tendaient vers un contexte pro-inflammatoire. L’utilisation de modèles sans microbiote (axénique) ou dont le microbiote a été déplété par traitement antibiotique a permis de déterminer que celui-ci joue un rôle lors des premières heures de consommation de WD avec une diminution de la prise alimentaire lors de la phase d’hyperphagie (modèle axénique) et une modification du rassasiement lors des premières heures de WD (modèle antibiotiques). Le microbiote de souris sous régime standard était modifié par plusieurs cycles de WD et induisait une augmentation de la motivation à manger dès l’introduction du WD. La composition initiale du microbiote semble également prédictive de la prise alimentaire lors de la phase d’hyperphagie, ce qui doit être affiné par de futures analyses. Parmi les mécanismes potentiellement impliqués, nous avons montré que le microbiote pourrait participer à la mise en place très précoce du stress oxydant et de l‘inflammation hypothalamique et qu’il participe à la régulation transcriptionnelle des peptides anorexigènes dans les cellules entéroendocrines caecales. D’autres mécanismes d’interaction entre le microbiote et la régulation, notamment hédonique, de la prise alimentaire restent à élucider. L’ensemble de ces résultats suggère un lien entre les modifications précoces du microbiote intestinal et la régulation de la prise alimentaire, notamment hédonique lors des premières heures de consommation de WD. Ces découvertes ouvrent la voie vers de nouvelles pistes de prévention de l’obésité en lien avec la composition du microbiote intestinal.