La leucémie à grands lymphocytes granuleux (LGLG) est une prolifération clonale rare de lymphocytes cytotoxiques T ou NK, d’évolution indolente. Elle se caractérise en premier lieu par une neutropénie, et se recoupe avec un cortège hétérogène de pathologies dysimmunitaires. De ce point de vue, la LGLG semble être l’aboutissement d’une restriction extrême du répertoire T en réponse à une stimulation antigénique chronique. Cependant, l’identification de mutations somatiques récurrentes, notamment de STAT3, a permis de comprendre les mécanismes d’activation constitutive de voies de survie et d’échappement à l’apoptose. Elles constituent également des marqueurs de clonalités robustes afin de distinguer les LGLG des proliférations réactionnelles de LGL, et sont ainsi particulièrement utile dans les cas diagnostiques difficiles, notamment dans les LGL-NK, dépourvus de réarrangement du TCR. Après avoir mis en évidence la mutation TET2 dans un tiers de patients atteints de LGLG-NK, l’équipe rennaise a composé un score de clonalité NK. Au fur et à mesure des avancées des connaissances du paysage génomique et transcriptomique des LGLG, différents profils singuliers de LGLG se dessinent pour chacune des mutations STAT3, STAT5B, TET2 et CCL22, associées à des paramètres clinico-biologiques, phénotypiques et fonctionnels propres et à une signature d’expression génique. L’identification de critères prognostiques et prédictifs de réponses aux traitements immunosuppresseurs standards et ciblés, pour chaque profil mutationnel, renforcerait la pertinence d’une classification moléculaire des LGLG.