Le mélanome cutané est la forme la plus mortelle des cancers cutanés, due à une dissémination métastatique importante. La prise en charge thérapeutique du stade métastatique a été révolutionnée il y a cinq ans avec les autorisations de mise sur le marché des thérapies ciblées (inhibiteurs des kinases BRAF V600- et de MEK) et des immunothérapies (anticorps monoclonaux anti-CTLA-4, anti-PD1, anti-PD-L1). Malgré la prolongation de la survie des patients, le développement de résistances aux inhibiteurs de BRAF, la toxicité et le faible taux de réponse aux immunothérapies sont problématiques. Pour ces raisons, l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques reste une priorité. Notre équipe a récemment identifié une fonction non-codante d'un ARN messager (ARNm). Cet ARNm présente un mécanisme original d'éponge à microARN (miARN) impliqué dans le développement du mélanome. L'ARNm est stabilisé par la fixation d'un miARN sur des éléments de reconnaissance (MRE) non-canoniques, situés au sein de la séquence de l'ARNm. Une fois séquestré sur ces MRE non-canoniques, ce miARN ne peut plus exercer son activité suppresseur de tumeur. En particulier, il ne peut plus réguler post-transcriptionnellement l'expression d'une protéine impliquée dans la prolifération cellulaire. Nous avons démontré, dans le contexte du mélanome métastatique, que cet ARNm éponge est une cible thérapeutique pertinente. L'approche thérapeutique repose sur l'utilisation d'oligonucléotides antisens (ASO) qui masquent les sites de séquestration du miARN, c'est-à-dire les MRE non-canoniques, dans le but de libérer le miARN de l'éponge et de restaurer ses fonctions de régulation. Nous avons fait la preuve de concept du mode d'action de ces ASO et de leurs effets biologiques. Nous avons démontré que ces ASO diminuent la densité cellulaire in vitro et ralentissent la croissance tumorale dans un modèle murin de xénogreffe de cellules de mélanome ainsi que dans un modèle murin de xénogreffes de tumeurs dérivées de patients (PDX). Cette approche thérapeutique est innovante d'une part dans l'usage qui est fait des ASO, et d'autre part dans le concept de libération de miARN d'une éponge, qui permet de restaurer une régulation cellulaire post-transcriptionnelle anti-proliférative. Cette approche est spécifique de la présence de l'éponge et n'a pas d'équivalence en oncologie ni dans aucune autre pathologie.