Le carcinome hépatocellulaire est le sixième cancer le plus fréquent dans le monde et le deuxième cancer le plus mortel. Alors que son incidence augmente dans les pays développés, son hétérogénéité complique la prise en charge thérapeutique. Les taux de mortalité et de récidive élevés en font un problème de santé publique majeur. Ces deux dernières décennies, des études transcriptomiques ont mis en évidence les deux classes majeures de CHCs : les CHCs prolifératifs et les CHCs non prolifératifs qui diffèrent par des caractéristiques histologiques, cliniques et moléculaires, ainsi que par le devenir des patients. Deux dimensions expliquent en partie l’hétérogénéité tumorale : le ratio prolifération/différenciation et la zonation métabolique. Notre objectif était la description des mécanismes à l’origine de l’hétérogénéité observée dans les CHCs, ainsi que leur implication dans la progression tumorale. Nous avons ainsi montré que la distribution de l’hétérogénéité des CHCs peut être modélisée in vitro, suivant un modèle cellulaire de plasticité phénotypique, depuis des cellules hépatocyte-like, jusqu’aux cellules souches cancéreuses. Les différents phénotypes sont liés à des modifications du profil immunitaire, métabolique, épigénétique et à la rétrodifférenciation des cellules différenciées en cellules immatures au potentiel invasif et métastatique. Nos résultats suggèrent également qu’une distribution continue, telle qu’un spectre, est la description la plus adaptée de l’hétérogénéité tumorale, traduisant au mieux la réalité histologique et moléculaire observées en pratique clinique.