Les cancers du foie comprennent plusieurs types de tumeurs primitives, dont le carcinome hépatocellulaire (CHC), qui est le plus courant. C’est un problème majeur de santé publique en raison d’une augmentation de son incidence et de l’absence de traitement curatif à long terme. Pour les patients atteints d'un cancer avancé et inopérable, le traitement systémique est la seule option. Dans ce contexte, la signalisation du TGFβ est une cible très intéressante, mais représente également un défi clinique. En effet, le TGFβ participe à toutes les étapes de la cancérogenèse du foie, depuis les stades précoces, par ses actions pro-fibrotiques, jusqu’aux stades les plus avancés au cours desquels il contribue à l’établissement d’un phénotype cancéreux agressif. Collectivement, les résultats de cette thèse ouvrent de nouvelles pistes quant à la stratification des patients selon leur signature TGFβ (précoce ou tardive) via la découverte de nouveaux régulateurs de cette voie de signalisation (FOXS1 et RIOX2) et d’un biomarqueur compagnon potentiel du Galunisertib, un inhibiteur sélectif de TGFβRI (SERPINF2). Cela permettrait alors de sélectionner les patients répondant au bras pro-métastatique du TGFβ, c’est-à-dire ceux susceptibles de mieux répondre aux traitements ciblant cette voie de signalisation. Nous apportons également une nouvelle signature associée à la différenciation qui prédit la survie des patients et ouvre des perspectives de traitements.