Plusieurs chercheurs ont décrit l’existence potentielle de difficulté de reproductibilité des travaux scientifiques. Diverses pratiques de science ouverte pourraient néanmoins maximiser la reproductibilité. Cette thèse porte sur l'une de ces pratiques, le partage de données, dans les sciences biomédicales. Dans la première partie, nous voulions explorer la mise en oeuvre de la politique de partage de données du Comité international des éditeurs de revues médicales (ICMJE), qui est entrée en vigueur en juillet 2018. La mise en oeuvre des exigences de partage de données n'était pas optimale pour les revues membres de l'ICMJE et médiocre pour les revues affiliées à l'ICMJE. Dans une deuxième étape, nous avons mené une « scoping review » pour explorer l'impact des initiatives de partage de données sur l'intention de partager des données, sur le partage réel des données, sur l'utilisation des données partagées et sur les résultats de la recherche et l'impact des données partagées. Nous avons conclu qu'il existe actuellement un manque de connaissance important concernant la pratique du partage des données issues des essais cliniques, en particulier en ce qui concerne l’impact de cette pratique. Il y a de grandes incertitudes sur l’impact potentiel des politiques actuelles de partage des données. En outre, des preuves de bonne qualité sont nécessaires pour évaluer si la valeur de la recherche médicale augmente avec les pratiques de partage de données. Dans la troisième partie de la thèse, l'accent a été mis sur la transparence concernant les essais cliniques utilisés dans le cadre réglementaire de l’évaluation des thérapeutiques. Nous avons essayé de ré-analyser 62 études considérées comme des essais principaux par l'Agence Européenne du médicament dans les demandes d'autorisation de mise sur le marché. Nos résultats ont montré que les données individuelles des patients n'étaient disponibles que pour 10 des 62 essais (16,1 %). Le message clair de cette recherche est que les données d'essais cliniques pour les médicaments mis sur le marché restent inaccessibles au public et à la communauté des chercheurs. Il est important de noter que les ré-analyses des quelques essais avec des données disponibles ont montré une bonne reproductibilité. Dans la dernière partie, nous proposons d’aller un peu au-delà de la notion de partage des données et de réfléchir dans quelle mesure la science ouverte pourrait améliorer les pratiques des autorités sanitaires. En résumé, le partage des données dans la recherche thérapeutique est sous-optimal. Les politiques de partage, quand elles existent, sont laxistes et mal implémentées. Nous proposons plusieurs pistes pour aller vers un changement.

L’artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) est une pathologie qui provoque une altération de la capacité de marche des patients. La caractérisation des limitations fonctionnelles dans la vie quotidienne revêt d’un intérêt clinique important. Grâce au développement de moniteurs d’activité tels que le géo-positionnement par satellite (GPS), cette évaluation peut être conduite en situation écologique de marche via des mesures réalisées en extérieur. L’évaluation de l’activité physique (AP) liée à la capacité de marche est également essentielle pour évaluer les risques éventuels sur la santé des patients. Certaines limites méthodologiques restreignent l’utilisation des moniteurs d’activité pour évaluer la capacité de marche et l’AP des patients AOMI en ambulatoire. Le présent travail de thèse avait par conséquent plusieurs objectifs : i) valider techniquement et cliniquement une méthode de couplage des moniteurs d’activité pour évaluer la capacité de marche des patients AOMI en ambulatoire, ii) mesurer la concordance de deux podomètres utilisés dans l’AOMI pour étudier plusieurs indicateurs basés sur le nombre de pas en ambulatoire, iii) caractériser le pattern d’AP via une méthode de calibration accélérométrique basée sur les intensités relative et iv) étudier l’association du pattern d’AP avec la capacité de marche des patients AOMI. Les résultats de ces travaux de recherche ont validé techniquement et cliniquement la méthode de couplage des moniteurs d’activité pour évaluer la capacité de marche des patients AOMI en ambulatoire. De plus, nos résultats ont proposé un modèle de correction pour l’utilisation de l’accéléromètre wGT3X+ afin de mesurer plusieurs indicateurs basés sur le nombre de pas. Nos résultats ont également rapporté un faible niveau d’AP à intensité modérée à vigoureuse à l’aide d’une méthode basée sur des intensités relatives des patients AOMI. Enfin, l’utilisation d’un indicateur mesuré par accéléromètrie (total activity counts) a permis de caractériser la capacité de marche et offre de nouvelles perspectives dans l’utilisation des moniteurs d’activité portable, notamment dans le réentraînement à domicile des patients AOMI.

L’Artériopathie Oblitérante des Membres Inférieurs (AOMI) est une pathologie chronique grave, induite par le processus physiopathologique d’athérosclérose. Diagnostiquée par la mesure de l’Index de Pression Systolique (IPS) de repos cette pathologie se traduit chez la plupart des patients par une ischémie (apports sanguins insuffisants) à l’exercice pouvant causer l’apparition de douleurs au niveau des membres inférieurs lors de la marche. Le premier axe de travail de cette thèse visait à évaluer la pertinence pédagogique des méthodes actuelles d’enseignement de l’IPS dans les facultés de médecine françaises. Les résultats des premiers travaux de recherche qui ont été menés montrent que les méthodes actuelles ne permettent pas aux étudiants de maîtriser les fondamentaux de cette mesure diagnostique. D’autres travaux ont alors été menés afin de définir la place et la forme que devrait prendre l’enseignement de l’IPS dans le cursus médical afin qu’il puisse être acquis par les futurs médecins de manière fiable et durable. Le second axe de travail de cette thèse visait à proposer une nouvelle approche méthodologique basée sur l’utilisation conjointe de deux moniteurs portables (accéléromètre et montre marqueur d’événements) permettant la quantification des douleurs ischémiques à l’exercice des patients atteints d’AOMI en condition de vie réelle. Les résultats issus de ces travaux ouvrent des perspectives nouvelles pour le chercheur ou le clinicien pour la compréhension des limitations fonctionnelles des patients atteints d’AOMI dans leur contexte de vie.

La créativité joue un rôle fondamental dans la formation de notre paysage culturel et technologique. Elle a constamment été la force motrice derrière les entreprises artistiques, inventives et scientifiques, stimulant l'innovation et repoussant les limites du progrès humain. Pourtant, l'architecture neuronale du cerveau créatif reste largement indéfinie. Dans le cadre de cette thèse de doctorat, nous avons utilisé des méthodes avancées d'analyse de l'imagerie cérébrale pour étudier la cognition créative chez des individus en bonne santé et dans le contexte de la maladie de Parkinson (MP). Cette dernière est caractérisée par la dégénérescence sélective des neurones dopaminergiques du cerveau, ce qui en fait un modèle pertinent pour analyser l'impact des perturbations dopaminergiques sur la fonction cérébrale. En d'autres termes, l'association établie entre la créativité et la fonction dopaminergique a servi de lien entre les parties fondamentale et clinique de notre recherche. En plus des mesures comportementales de plusieurs aspects de la créativité, des données électrophysiologiques ont été recueillies à l'aide de l'électroencéphalographie à haute densité (EEG-HR), une technique de neuroimagerie qui s’est imposée comme un outil de pointe pour explorer l’activité cérébrale avec une résolution temporelle exceptionnelle (à la milliseconde). Les ensembles de données comprenaient plusieurs conditions (état de repos et tâches expérimentales) dans les populations de sujets sains et de patients atteints de la maladie de Parkinson. Ce manuscrit détaille le contexte, les méthodes, les résultats et les discussions de cette mission à double volet. Tout d’abord, nous avons exploré la connectivité fonctionnelle liée à la cognition créative, en définissant un modèle de prédiction basé sur le connectome de la créativité. Ce modèle a permis de mieux comprendre les réseaux fonctionnels de la créativité dans le cerveau, contribuant ainsi à la connaissance des processus cognitifs et des théories du comportement créatif. Ensuite, nous avons étudié l’impact de la MP sur le potentiel créatif, le comportement créatif et la dynamique de l’activité cérébrale au cours de la pensée créative. Les résultats ont non seulement éclairé les mécanismes de la créativité, mais aussi les déficiences cognitives associées à la MP et les mécanismes compensatoires potentiels mettant en évidence la nature flexible de notre cerveau.

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie neurologique chronique affectant le jeune adulte. Dans sa forme la plus fréquente, la forme rémittente, elle évolue par poussée. A long-terme, celles-ci peuvent laisser des séquelles et conduire à un handicap irréversible. Depuis le milieu des années 90, le répertoire des traitements de fond spécifiques de la SEP ne cesse d’évoluer faisant émerger différentes stratégies thérapeutiques, définies à partir des caractéristiques des patients et du profil bénéfice/risque des traitements. L’efficacité des traitements de fond en vie réelle a déjà été explorée mais a conduit à des résultats controversés. L’objectif principal de cette thèse est d’évaluer l’efficacité des traitements et des stratégies thérapeutiques en vie réelle sur la progression du handicap. L’objectif secondaire était d’explorer les méthodes de score de propension, utilisées dans le but de contrôler le biais d’indication. Ce travail a été réalisé à partir des données de l’Observatoire Français de la Sclérose en Plaques (OFSEP), principalement collectées au cours des consultations en centre expert SEP. Ce travail a été organisé autour de trois axes. L’évaluation de l’effet des traitements de première ligne injectables a mené à utiliser une méthode basée sur un score de propension dépendant du temps, conduisant à ne pas montrer de bénéfice à long terme, résultat probablement altéré par de la confusion résiduelle. La comparaison de deux traitements de deuxième ligne, natalizumab et fingolimod, a conduit à confirmer la supériorité du natalizumab sur la progression du handicap et a offert l‘opportunité d’explorer l’impact des méthodes utilisant les scores de propension sur les résultats. Enfin, les différentes stratégies thérapeutiques ont été décrites en France, des résultats préliminaires sur leur efficacité ont été proposés.

Ce travail avait pour objectif de mieux évaluer les critères intrinsèques d’un antivenin et de son utilisation afin d’être le plus efficace possible dans le traitement des envenimations ophidiennes survenant sur le territoire de France métropolitaine. L’immunothérapie est à ce jour le seul traitement étiologique efficace dans la prise en charge des victimes d’envenimation ophidienne. La qualité des antivenins est un élément clé dans l’efficacité et la tolérance de ces traitements. Pour une efficacité optimale, l’immunothérapie doit être administrée le plus rapidement possible. Il ressort enfin que les caractéristiques des envenimations sont en évolution constante sur le territoire métropolitain : émergence de signes neurotoxiques dans les envenimations vipérines ; développement de l’importation de serpents exotiques. Tous ces éléments incitent à une surveillance spécifique par des structures expertes et spécialisées dans le domaine.

Le tacrolimus est la pierre angulaire du traitement préventif du rejet de greffe en transplantation hépatique. Les posologies de tacrolimus doivent être adaptées aux patients en fonction des concentrations résiduelles sanguines mesurées tout au long du traitement. Cependant, ce suivi thérapeutique pharmacologique présente des limites puisque la réponse au tacrolimus n’est pas optimale chez tous les patients. Dans ce contexte, ce travail avait pour objectifs d’évaluer l’intérêt de nouveaux biomarqueurs de suivi pharmacologique du tacrolimus chez les patients transplantés hépatiques. Un premier axe de recherche a permis de montrer que la variabilité intra-individuelle des concentrations sanguines était un facteur de risque de perte de greffon et de survenue de toxicités. Dans la seconde partie du travail, une méthode de dosage du tacrolimus dans la bile a été développée, un métabolite glucuronide direct du tacrolimus a été mis en évidence dans la bile des patients, et la concentration biliaire a été identifiée comme un potentiel biomarqueur prédictif de la neurotoxicité de l’immunosuppresseur. La dernière partie du travail s’est consacrée à l’étude in vitro et in vivo des relations entre l’exposition sanguine, l’exposition intra-cellules mononuclées sanguines et l’effet pharmacodynamique du tacrolimus sur sa cible la calcineurine. L’ensemble de ces travaux de pharmacologie translationnelle ont permis d’améliorer la compréhension de la relation exposition-effet du tacrolimus et d’identifier de nouveaux biomarqueurs qui pourraient permettre de faire un pas en avant dans l’optimisation et la personnalisation du traitement immunosuppresseur des transplantés hépatiques.

Contexte : En France, le cancer de la prostate est une maladie fréquente de l’homme âgé et la première cause de cancer. Il est associé à une survie de 70 % à 10 ans. Différentes options thérapeutiques sont recommandées dans la prise en charge de ce cancer, parmi lesquelles l’hormonothérapie (ou thérapie par déprivation d’androgène, ADT). Le profil de sécurité de l’hormonothérapie et des différentes modalités qui la composent est remis en question depuis le milieu des années 2000 avec plusieurs auteurs ayant évoqué un sur-risque cardiovasculaire comparativement aux patients non traités. Les résultats de ces études étant discordants, l’hypothèse d’une hétérogénéité entre les différentes modalités d’ADT a été évoquée mais n’a pas été directement investiguée. Objectif : L’objet de ce travail a été d’évaluer l’hypothèse d’une hétérogénéité qualitative entre les différentes modalités d’ADT indiquées dans le cancer de la prostate. Méthodes : De façon originale par rapport aux études précédemment publiées, une méta-analyse des essais cliniques randomisés et des études observationnelles, « METADTCR », a été réalisée comparant la morbidité et mortalité cardiovasculaire ischémique ainsi que la mortalité toutes causes au sein des différentes modalités d’ADT. Dans un second temps, une étude observationnelle, « ADTCR », utilisant la base de données de l’Assurance Maladie couplée aux données de remboursement hospitalières, a été réalisée afin de suivre spécifiquement, sur une cohorte nationale de patients avec un cancer de la prostate initiant une hormonothérapie, l’apparition d’évènements ischémiques (accidents vasculaires cérébraux ischémiques et infarctus du myocarde). Résultats - Conclusion : Concernant METADTCR, les essais cliniques se sont révélés extrêmement peu contributifs quant au risque de morbidité et mortalité cardiovasculaire ; la méta-analyse des études observationnelles souffrant d’une hétérogénéité substantielle au niveau des différentes comparaisons étudiées, la question du risque de morbidité et mortalité cardiovasculaire subsistait. Concernant ADTCR, une hétérogénéité du risque d’évènements ischémiques a été constatée entre les différentes modalités d’ADT : comparativement aux agonistes GnRH, un sur-risque d’évènements ischémiques a été identifié avec le blocage androgénique complet et une diminution du risque observée avec les anti-androgènes. La comparaison d’intérêt pour les cliniciens concernait celle avec l’antagoniste GnRH : aucune différence statistiquement significative n’a été observée. La plausibilité pharmacologique expliquant un potentiel sur-risque d’évènements ischémiques entre ces deux modalités n’a par ailleurs pas emporté la conviction et nous conforte dans l’hypothèse de l’absence de différence de risque. Ces résultats viennent compléter les recommandations françaises et européennes de prise en charge du cancer de la prostate quant à la différence de profil de sécurité de certaines modalités d’ADT en matière d’évènements ischémiques à court terme (< 2 ans).

Les infections de prothèses vasculaires (IPV) sont des maladies particulièrement graves. Malgré une fréquence finalement assez importante, elles demeurent mal connues. Staphylococcus aureus en est l’agent responsable principal. Les données concernant le traitement antibiotique à administrer pour ces infections sont excessivement pauvres. L’objectif de notre travail était donc de comparer l’efficacité de différents protocoles d’antibiothérapie à l’aide de divers modèles expérimentaux d’IPV. Six souches différentes de S. aureus ont été évaluées : 3 sensibles (SAMS) et 3 résistants à la méticilline (SARM). Nous avons comparé les concentrations minimales inhibitrices et éradicatrices (CMIB et CMEB) au sein du biofilm obtenues avec des techniques classiques sur polystyrène à ceux obtenus à l’aide d’un modèle original in vitro sur Dacron® (dCMIB et dCMEB) ®. Nous avons ensuite utilisé un modèle original d’infection de Dacron chez la souris pour comparer l’efficacité de différents protocoles thérapeutiques. Enfin nous avons visualisé l’effet de ces antibiotiques in vivo par microscopie confocale. Nous avons montré que les mesures classiques de CMIB et CMEB obtenues sur polystyrène pouvaient surestimer la baisse d’efficacité des antibiotiques dans le biofilm et que des mesures sur le matériel d’intérêt pouvaient être plus pertinentes. Dans notre modèle in vivo, la daptomycine pouvait être supérieure que les comparateurs pour certaines souches de SARM et de SAMS mais pas pour toutes. Par contre, si l’ajout de rifampicine était bénéfique pour la cloxacilline et la vancomycine, cela n’était pas le cas pour la daptomycine. Enfin, nous avons visualisés des effets totalement différents sur le biofilm selon les antibiotiques utilisés mais également selon les souches testées. Nos modèles ont permis d’obtenir des informations nouvelles concernant l’antibiothérapie des IPV qui, nous l’espérons, permettront d’aider à la prise en charge des patients.

La cytoréduction et/ou la chimiothérapie intrapéritonéal sont des traitements chirurgicaux standards des carcinoses péritonéales et sont réalisées majoritairement par laparotomie. Les 3 travaux de cette thèse ont évalué la faisabilité de la coelioscopie dans le traitement des carcinoses et l’administration de chimiothérapie intrapéritonéale. La première étude est une étude prospective observationnelle multicentique évaluant les performances de la coelioscopie dans le diagnostic et l’extension des carcinoses péritonéales colorectales. Cette étude montrait de bonnes performances pour le diagnostic de récidive mais sous estimait l’extension tumorale chez 42% des patients. La seconde étude était une étude de phase I-IIa évaluant la faisabilité d’administration d’une chimiohyperthermie intrapéritonéale (CHIP) liquidienne par coelioscopie monotrocart. Cette étude montrait de rares conversions et évènements indésirables sévères et une faisabilité limitée uniquement en cas d’atteinte métastatique de siège sous phrénique La dernière étude était bicentrique prospective de phase I d’escalade de dose évaluant la dose maximale tolérable d’oxaliplatine durant de mulitples séances de chimiothérapie intrapéritonéal pressurisée par aérosol (CIPPA) par coelioscopie. La dose recommandée d’oxaliplatine par CIPPA était de 90mg/m2. La tolérance était correcte. Les concentrations d’oxaliplatine étaient plus de 10 fois supérieures dans les tissus intrapéritonéaux que dans les tissus sans contact direct avec la chimiothérapie. La coelioscopie a donc d’importantes limites dans l’exploration exhaustive des carcinoses colorectales mais est faisable pour l’administration de la chimiothérapie en intrapéritonéale sous forme liquidienne ou nébulisée par multi ou monotrocart.