Ce travail avait pour objectif de mieux évaluer les critères intrinsèques d’un antivenin et de son utilisation afin d’être le plus efficace possible dans le traitement des envenimations ophidiennes survenant sur le territoire de France métropolitaine. L’immunothérapie est à ce jour le seul traitement étiologique efficace dans la prise en charge des victimes d’envenimation ophidienne. La qualité des antivenins est un élément clé dans l’efficacité et la tolérance de ces traitements. Pour une efficacité optimale, l’immunothérapie doit être administrée le plus rapidement possible. Il ressort enfin que les caractéristiques des envenimations sont en évolution constante sur le territoire métropolitain : émergence de signes neurotoxiques dans les envenimations vipérines ; développement de l’importation de serpents exotiques. Tous ces éléments incitent à une surveillance spécifique par des structures expertes et spécialisées dans le domaine.

Streptococcus pyogenes (SGA), pathogène strictement humain, est responsable d’un large panel d’infections et de 500000 décès/an. Son épidémiologie complexe rend la vaccination difficile à ce jour, soulignant l’importance de l’étude de sa physiopathologie. Le recueil exhaustif et prospectif de 1000 souches cliniques de SGA (2009-2017, Bretagne) a permis d’étudier sa dynamique évolutive et de décrire trois profils épidémiologiques: prévalents, sporadiques et émergents. Un phénomène singulier a également été observé: l’isolement de génotypes sporadiques/ émergents en l’absence de circulation de génotypes prévalents au sein du même emm-cluster. De plus, aucune souche emm3 n’a été isolée au cours de deux années consécutives, l’analyse génomique d’une souche non invasive a montré une délétion au sein du gène grab (protéine GRAB). Le séquençage du gène grab des souches emm3, a mis en évidence 6 profils protéiques: 3 structures ayant une substitution non-synonyme, et 3 avec au moins une délétion d’un motif répété. Un lien significatif entre l’invasivité des infections cutanées et un isolat ayant une protéine GRAB complète a été démontré. Le rôle de la protéine GRAB a été exploré grâce au développement d’un modèle ex vivo d’explant cutané humain, et la construction d’un plasmide thermosensible, pBFK, pour générer un mutant isogénique complètement délété pour grab. Une interaction, GRAB-dépendante, de SGA avec l’A2M (alpha-2-macroglobulin) à un stade tardif de la croissance bactérienne intra-tissulaire a été mise en évidence. Une autre anti-protéase, l’A2ML1 (A2M-like1), interagit avec SGA, indépendamment de GRAB, au début de la croissance. Ainsi, SGA interagit avec deux protéases cutanées humaines, A2M et A2ML1, à deux phases distinctes de sa croissance.

L’Artériopathie Oblitérante des Membres Inférieurs (AOMI) est une pathologie chronique grave, induite par le processus physiopathologique d’athérosclérose. Diagnostiquée par la mesure de l’Index de Pression Systolique (IPS) de repos cette pathologie se traduit chez la plupart des patients par une ischémie (apports sanguins insuffisants) à l’exercice pouvant causer l’apparition de douleurs au niveau des membres inférieurs lors de la marche. Le premier axe de travail de cette thèse visait à évaluer la pertinence pédagogique des méthodes actuelles d’enseignement de l’IPS dans les facultés de médecine françaises. Les résultats des premiers travaux de recherche qui ont été menés montrent que les méthodes actuelles ne permettent pas aux étudiants de maîtriser les fondamentaux de cette mesure diagnostique. D’autres travaux ont alors été menés afin de définir la place et la forme que devrait prendre l’enseignement de l’IPS dans le cursus médical afin qu’il puisse être acquis par les futurs médecins de manière fiable et durable. Le second axe de travail de cette thèse visait à proposer une nouvelle approche méthodologique basée sur l’utilisation conjointe de deux moniteurs portables (accéléromètre et montre marqueur d’événements) permettant la quantification des douleurs ischémiques à l’exercice des patients atteints d’AOMI en condition de vie réelle. Les résultats issus de ces travaux ouvrent des perspectives nouvelles pour le chercheur ou le clinicien pour la compréhension des limitations fonctionnelles des patients atteints d’AOMI dans leur contexte de vie.

La créativité joue un rôle fondamental dans la formation de notre paysage culturel et technologique. Elle a constamment été la force motrice derrière les entreprises artistiques, inventives et scientifiques, stimulant l'innovation et repoussant les limites du progrès humain. Pourtant, l'architecture neuronale du cerveau créatif reste largement indéfinie. Dans le cadre de cette thèse de doctorat, nous avons utilisé des méthodes avancées d'analyse de l'imagerie cérébrale pour étudier la cognition créative chez des individus en bonne santé et dans le contexte de la maladie de Parkinson (MP). Cette dernière est caractérisée par la dégénérescence sélective des neurones dopaminergiques du cerveau, ce qui en fait un modèle pertinent pour analyser l'impact des perturbations dopaminergiques sur la fonction cérébrale. En d'autres termes, l'association établie entre la créativité et la fonction dopaminergique a servi de lien entre les parties fondamentale et clinique de notre recherche. En plus des mesures comportementales de plusieurs aspects de la créativité, des données électrophysiologiques ont été recueillies à l'aide de l'électroencéphalographie à haute densité (EEG-HR), une technique de neuroimagerie qui s’est imposée comme un outil de pointe pour explorer l’activité cérébrale avec une résolution temporelle exceptionnelle (à la milliseconde). Les ensembles de données comprenaient plusieurs conditions (état de repos et tâches expérimentales) dans les populations de sujets sains et de patients atteints de la maladie de Parkinson. Ce manuscrit détaille le contexte, les méthodes, les résultats et les discussions de cette mission à double volet. Tout d’abord, nous avons exploré la connectivité fonctionnelle liée à la cognition créative, en définissant un modèle de prédiction basé sur le connectome de la créativité. Ce modèle a permis de mieux comprendre les réseaux fonctionnels de la créativité dans le cerveau, contribuant ainsi à la connaissance des processus cognitifs et des théories du comportement créatif. Ensuite, nous avons étudié l’impact de la MP sur le potentiel créatif, le comportement créatif et la dynamique de l’activité cérébrale au cours de la pensée créative. Les résultats ont non seulement éclairé les mécanismes de la créativité, mais aussi les déficiences cognitives associées à la MP et les mécanismes compensatoires potentiels mettant en évidence la nature flexible de notre cerveau.

Contexte: L'acné est une maladie très prévalente chez les adolescents et adultes jeunes et serait sévère dans 10% des cas. Le seul traitement efficace de l'acné sévère est l'isotrétinoïne orale. Un lien potentiel entre la prise d’isotrétinoïne pour une acné sévère et la survenue de troubles psychiatriques a été rapporté dès 1983 et reste très débattu. L’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé en France et d'autres agences dans le monde, ont émis des recommandations auprès des professionnels de santé pour minimiser ce risque psychiatrique potentiel. L'acné sévère elle-même peut être responsable de troubles psychiatriques. Ainsi le rôle éventuel de l'isotrétinoïne sur des conduites suicidaires est difficile à individualiser dans un contexte où l'acné sévère peut induire ce type de conduites et que son traitement peut les améliorer. Objectif: L'objet de ce travail était d'étudier l'association entre conduites suicidaires et exposition à l'isotrétinoïne, décomposé en trois questions: Q1. Y a-t-il une incidence plus élevée de tentatives de suicide hospitalisées chez les patients traités par isotrétinoïne (avant, pendant et après le traitement) par rapport à la population générale? Q2. Y a-t-il un effet “trigger” (déclencheur) entre l’initiation d’une cure d'isotrétinoïne et la survenue d’une tentative de suicide ou d'un suicide? Q3. Quels sont les facteurs associés au risque de faire une tentative de suicide pendant une cure d'isotrétinoïne? Méthodes: La base de données médico-administratives de remboursements de l'assurance maladie française (SNIIRAM- SNDS) a été utilisée en utilisant: des ratios standardisés d’incidence (Q1), un schéma d'étude de type case-time-control (Q2) et une étude cas-témoin (Q3). Résultats-Conclusion: A partir de la base de données SNIIRAM- SNDS et sur l'utilisation de données récentes (2010-2015), nous avons montré que les patients sous isotrétinoïne avaient un risque plus faible de tentative de suicide mais également avant et après la cure d'isotrétinoïne, par rapport à la population générale de même âge et de même sexe. Par une analyse de type case-time- control, nos résultats ne mettent pas en évidence de risque de tentative de suicide et suicide dans les 2 mois (3 mois en analyse de sensibilité) suivant l’initiation d’un traitement par isotrétinoïne (absence d'effet trigger après l'initiation de l'isotrétinoïne). Enfin, le principal facteur de risque de tentatives de suicide sous isotrétinoïne est un antécédent de troubles psychiatriques; ceux-ci étant un facteur de risque connu de conduites suicidaires, en dehors de la prise d'isotrétinoïne. L’ensemble de nos résultats peut être considéré comme « rassurant » quant au risque de conduites suicidaires sous isotrétinoïne et n'incite pas à mettre en place des mesures supplémentaires de Santé Publique. Cependant d'autres troubles psychiatriques sont à prendre en compte et feront l'objet de travaux qui s'intégreront dans la continuité de celui-ci.

La cytoréduction et/ou la chimiothérapie intrapéritonéal sont des traitements chirurgicaux standards des carcinoses péritonéales et sont réalisées majoritairement par laparotomie. Les 3 travaux de cette thèse ont évalué la faisabilité de la coelioscopie dans le traitement des carcinoses et l’administration de chimiothérapie intrapéritonéale. La première étude est une étude prospective observationnelle multicentique évaluant les performances de la coelioscopie dans le diagnostic et l’extension des carcinoses péritonéales colorectales. Cette étude montrait de bonnes performances pour le diagnostic de récidive mais sous estimait l’extension tumorale chez 42% des patients. La seconde étude était une étude de phase I-IIa évaluant la faisabilité d’administration d’une chimiohyperthermie intrapéritonéale (CHIP) liquidienne par coelioscopie monotrocart. Cette étude montrait de rares conversions et évènements indésirables sévères et une faisabilité limitée uniquement en cas d’atteinte métastatique de siège sous phrénique La dernière étude était bicentrique prospective de phase I d’escalade de dose évaluant la dose maximale tolérable d’oxaliplatine durant de mulitples séances de chimiothérapie intrapéritonéal pressurisée par aérosol (CIPPA) par coelioscopie. La dose recommandée d’oxaliplatine par CIPPA était de 90mg/m2. La tolérance était correcte. Les concentrations d’oxaliplatine étaient plus de 10 fois supérieures dans les tissus intrapéritonéaux que dans les tissus sans contact direct avec la chimiothérapie. La coelioscopie a donc d’importantes limites dans l’exploration exhaustive des carcinoses colorectales mais est faisable pour l’administration de la chimiothérapie en intrapéritonéale sous forme liquidienne ou nébulisée par multi ou monotrocart.

Cette thèse explore plusieurs facettes de la reproductibilité de la recherche thérapeutique, en s’intéressant aux initiatives d’ouverture et de partage de données mis en place pour endiguer la « crise de la reproductibilité » que connait la recherche en général et plus particulièrement la recherche biomédicale. Nous nous sommes intéressés aux politiques de partage de données des financeurs, et à l’impact de ces politiques sur la disponibilité, le partage et la réutilisation des données issues d’essais cliniques. Les indicateurs de disponibilité étudiés relèvent que les politiques actuelles sont inefficaces pour garantir un partage effectif des données. Les financeurs devraient adopter une politique plus forte sur le partage de données, incluant des méthodes d’évaluation, pour s’assurer que les objectifs du partage sont atteints, le tout appuyé par des actions concertées et conjointes avec les acteurs de l’écosystème scientifique tels que les chercheurs et le système éditorial scientifique.Nous avons également exploré la reproductibilité en recherche thérapeutique. Les données d’un échantillon aléatoire de 62 essais cliniques ont été demandées via des plateformes de partage puis réanalysées. Nous présentons ici les premiers résultats. Les résultats préliminaires portent sur 21 essais cliniques randomisés, dont la reproductibilité inférentielle a été évaluée. Les critères de jugements ont été reproduit à 85.7%. Les conclusions de cette thèse visent à informer les acteurs de la recherche et à contribuer à l’amélioration des politiques de données ainsi que des pratiques, qui cherchent à faire progresser la recherche thérapeutique vers plus de transparence et une meilleure reproductibilité.

Introduction. Les corticoïdes sont supposés avoir des effets bénéfiques à faibles doses chez les patients en choc septique réfractaire. Ces effets ont été retrouvés dans plusieurs études utilisant l’hydrocortisone. Mais des données similaires n’existent cependant pas pour la fludrocortisone. Pourtant, l’hypothèse est que ces effets seraient liés en partie à l’action minéralocorticoïde. Or, la fludrocortisone est considérée comme un puissant minéralocorticoïde. Avant une éventuelle évaluation de la fludrocortisone chez les patients en choc septique, il est nécessaire dans un premier temps d’étudier sa pharmacocinétique (PK) et sa relation pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK-PD) afin de mieux cerner ses effets et de sélectionner sa posologie efficace. Méthodes. Pour répondre aux objectifs, plusieurs travaux ont été réalisés. La modélisation en pharmacométrie par approche de population a été utilisée dans ces travaux pour caractériser la PK et la relation PK-PD de la fludrocortisone chez des volontaires sains après administration unique et répétée et la PK chez les patients en choc septique. Résultats. Chez les volontaires sains en administration unique seule ou en association avec l’hydrocortisone, la fludrocortisone a montré une demi-vie courte et proche de celle de l’hydrocortisone. Par ailleurs, la fludrocortisone présentait une puissance de l’effet minéralocorticoïde environ 200 fois plus importante que celle de l’hydrocortisone. Les simulations ont montré que la fludrocortisone nécessiterait d’être administrée à raison de quatre fois par jour. Chez les patients en choc septique, l’absorption de la fludrocortisone était très variable (7/21 des patients n’absorbaient pas la molécule) ce qui suggérait la nécessité de mettre au point une forme administrable par voie intraveineuse. A nouveau chez les volontaires sains mais en administration répétée pendant plusieurs jours, la fludrocortisone a montré une demi-vie et des paramètres pharmacocinétiques semblables à ceux retrouvés lors de la première étude et sur le plan pharmacodynamique, des effets hémodynamiques favorables (sur la réactivité vasculaire, la pression artérielle…) montrés pour la première fois avec cette molécule. Conclusion. La fludrocortisone a montré qu’elle pouvait induire les effets biologiques et hémodynamiques recherchés. Les effets hémodynamiques sur la réactivité vasculaire et la pression artérielle ont été observés après une imprégnation de 5 jours d’administration répétée de la fludrocortisone notamment avec la dose de 400 µg/jour. Une évaluation de l’efficacité de la fludrocortisone chez les patients en choc septique et maintenant envisageable et nécessaire pour confirmer les résultats obtenus.

L’artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) est une pathologie qui provoque une altération de la capacité de marche des patients. La caractérisation des limitations fonctionnelles dans la vie quotidienne revêt d’un intérêt clinique important. Grâce au développement de moniteurs d’activité tels que le géo-positionnement par satellite (GPS), cette évaluation peut être conduite en situation écologique de marche via des mesures réalisées en extérieur. L’évaluation de l’activité physique (AP) liée à la capacité de marche est également essentielle pour évaluer les risques éventuels sur la santé des patients. Certaines limites méthodologiques restreignent l’utilisation des moniteurs d’activité pour évaluer la capacité de marche et l’AP des patients AOMI en ambulatoire. Le présent travail de thèse avait par conséquent plusieurs objectifs : i) valider techniquement et cliniquement une méthode de couplage des moniteurs d’activité pour évaluer la capacité de marche des patients AOMI en ambulatoire, ii) mesurer la concordance de deux podomètres utilisés dans l’AOMI pour étudier plusieurs indicateurs basés sur le nombre de pas en ambulatoire, iii) caractériser le pattern d’AP via une méthode de calibration accélérométrique basée sur les intensités relative et iv) étudier l’association du pattern d’AP avec la capacité de marche des patients AOMI. Les résultats de ces travaux de recherche ont validé techniquement et cliniquement la méthode de couplage des moniteurs d’activité pour évaluer la capacité de marche des patients AOMI en ambulatoire. De plus, nos résultats ont proposé un modèle de correction pour l’utilisation de l’accéléromètre wGT3X+ afin de mesurer plusieurs indicateurs basés sur le nombre de pas. Nos résultats ont également rapporté un faible niveau d’AP à intensité modérée à vigoureuse à l’aide d’une méthode basée sur des intensités relatives des patients AOMI. Enfin, l’utilisation d’un indicateur mesuré par accéléromètrie (total activity counts) a permis de caractériser la capacité de marche et offre de nouvelles perspectives dans l’utilisation des moniteurs d’activité portable, notamment dans le réentraînement à domicile des patients AOMI.

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie neurologique chronique affectant le jeune adulte. Dans sa forme la plus fréquente, la forme rémittente, elle évolue par poussée. A long-terme, celles-ci peuvent laisser des séquelles et conduire à un handicap irréversible. Depuis le milieu des années 90, le répertoire des traitements de fond spécifiques de la SEP ne cesse d’évoluer faisant émerger différentes stratégies thérapeutiques, définies à partir des caractéristiques des patients et du profil bénéfice/risque des traitements. L’efficacité des traitements de fond en vie réelle a déjà été explorée mais a conduit à des résultats controversés. L’objectif principal de cette thèse est d’évaluer l’efficacité des traitements et des stratégies thérapeutiques en vie réelle sur la progression du handicap. L’objectif secondaire était d’explorer les méthodes de score de propension, utilisées dans le but de contrôler le biais d’indication. Ce travail a été réalisé à partir des données de l’Observatoire Français de la Sclérose en Plaques (OFSEP), principalement collectées au cours des consultations en centre expert SEP. Ce travail a été organisé autour de trois axes. L’évaluation de l’effet des traitements de première ligne injectables a mené à utiliser une méthode basée sur un score de propension dépendant du temps, conduisant à ne pas montrer de bénéfice à long terme, résultat probablement altéré par de la confusion résiduelle. La comparaison de deux traitements de deuxième ligne, natalizumab et fingolimod, a conduit à confirmer la supériorité du natalizumab sur la progression du handicap et a offert l‘opportunité d’explorer l’impact des méthodes utilisant les scores de propension sur les résultats. Enfin, les différentes stratégies thérapeutiques ont été décrites en France, des résultats préliminaires sur leur efficacité ont été proposés.