Contexte: L'acné est une maladie très prévalente chez les adolescents et adultes jeunes et serait sévère dans 10% des cas. Le seul traitement efficace de l'acné sévère est l'isotrétinoïne orale. Un lien potentiel entre la prise d’isotrétinoïne pour une acné sévère et la survenue de troubles psychiatriques a été rapporté dès 1983 et reste très débattu. L’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé en France et d'autres agences dans le monde, ont émis des recommandations auprès des professionnels de santé pour minimiser ce risque psychiatrique potentiel. L'acné sévère elle-même peut être responsable de troubles psychiatriques. Ainsi le rôle éventuel de l'isotrétinoïne sur des conduites suicidaires est difficile à individualiser dans un contexte où l'acné sévère peut induire ce type de conduites et que son traitement peut les améliorer. Objectif: L'objet de ce travail était d'étudier l'association entre conduites suicidaires et exposition à l'isotrétinoïne, décomposé en trois questions: Q1. Y a-t-il une incidence plus élevée de tentatives de suicide hospitalisées chez les patients traités par isotrétinoïne (avant, pendant et après le traitement) par rapport à la population générale? Q2. Y a-t-il un effet “trigger” (déclencheur) entre l’initiation d’une cure d'isotrétinoïne et la survenue d’une tentative de suicide ou d'un suicide? Q3. Quels sont les facteurs associés au risque de faire une tentative de suicide pendant une cure d'isotrétinoïne? Méthodes: La base de données médico-administratives de remboursements de l'assurance maladie française (SNIIRAM- SNDS) a été utilisée en utilisant: des ratios standardisés d’incidence (Q1), un schéma d'étude de type case-time-control (Q2) et une étude cas-témoin (Q3). Résultats-Conclusion: A partir de la base de données SNIIRAM- SNDS et sur l'utilisation de données récentes (2010-2015), nous avons montré que les patients sous isotrétinoïne avaient un risque plus faible de tentative de suicide mais également avant et après la cure d'isotrétinoïne, par rapport à la population générale de même âge et de même sexe. Par une analyse de type case-time- control, nos résultats ne mettent pas en évidence de risque de tentative de suicide et suicide dans les 2 mois (3 mois en analyse de sensibilité) suivant l’initiation d’un traitement par isotrétinoïne (absence d'effet trigger après l'initiation de l'isotrétinoïne). Enfin, le principal facteur de risque de tentatives de suicide sous isotrétinoïne est un antécédent de troubles psychiatriques; ceux-ci étant un facteur de risque connu de conduites suicidaires, en dehors de la prise d'isotrétinoïne. L’ensemble de nos résultats peut être considéré comme « rassurant » quant au risque de conduites suicidaires sous isotrétinoïne et n'incite pas à mettre en place des mesures supplémentaires de Santé Publique. Cependant d'autres troubles psychiatriques sont à prendre en compte et feront l'objet de travaux qui s'intégreront dans la continuité de celui-ci.

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie neurologique chronique du jeune adulte affectant environ 100 000 personnes en France. Au cours des deux dernières décennies, les stratégies thérapeutiques ont fortement évolué avec l’apparition de nouvelles molécules dont les premières formes orales. Le parcours de soins dans la SEP implique plusieurs professionnels de santé médicaux (généralistes, neurologues) et paramédicaux (kinésithérapeutes, infirmiers). Actuellement, aucune recommandation sur ces parcours n’a été définie, et peu de données existent sur le recours aux soins des individus ayant une SEP et l’utilisation des traitements spécifiques à la SEP en France. L’utilisation des données du Système National des Données de Santé (SNDS), c’est-à-dire les bases de l'Assurance Maladie, couplée avec les méthodes d’analyse de séquences donne l’opportunité d’étudier ces parcours de soins. L’objectif principal de cette thèse était d’étudier les parcours de soins des personnes ayant une SEP en France, à partir du SNDS, afin de décrire les consommations de soins et de mettre en évidence une typologie de parcours. Les objectifs secondaires étaient d’étudier l’utilisation des traitements de fond de la SEP en France (fréquence et place dans la séquence thérapeutique), et d’étudier la faisabilité de mesurer le niveau de handicap moteur dans ces bases. Au total sur la période de suivi de 2010 à 2015, 112 745 patients ont été identifiés, dont 47,4% avaient reçu au moins une délivrance d’un traitement de fond spécifique à la SEP. Une typologie a été obtenue identifiant cinq groupes cliniquement distincts. En parallèle, un indicateur de quantification du niveau de handicap moteur, pouvant être répliqué dans d’autres études, a été proposé afin d’enrichir les données du SNDS. Au travers des différentes analyses réalisées et des questions méthodologiques soulevées, des éléments clés permettant l’utilisation des méthodes d’analyse de séquences en santé, notamment la multichannel sequence analysis, ont pu être mis en évidence.

Le nalméfène représente une option nouvelle dans le traitement de l’alcoolodépendance. Cette molécule a reçu une AMM européenne en 2013 pour réduire la consommation d’alcool des patients adultes ayant une consommation à risque élevé selon la classification de l’OMS (i.e. plus de 60 g d'alcool par jour pour les hommes, ou plus de 40 g par jour pour les femmes). Toutefois, les avis dans la littérature divergent quant à son intérêt. Nous avons donc souhaité réévaluer le rapport bénéfice-risque de cette molécule en appliquant des méthodes appartenant au domaine de la méta-recherche. Une première méta-analyse des essais randomisés contrôlés comparant le nalméfène par voie orale à un placebo nous a permis de mettre en évidence des tailles d’effet faibles sur les critères de consommation, avec un possible biais d’attrition dans les études. Dans une seconde méta-analyse en réseau évaluant l’efficacité, dans l’indication de réduction des consommations, du nalméfène à d’autres traitements également utilisés dans la prise en charge de l’alcoolodépendance, nous avons conclu à l’absence de preuve de haut niveau de l’efficacité des traitements pharmacologiques pour contrôler la consommation d'alcool chez les patients non abstinents souffrant de troubles liés à l’usage. Enfin, nous avons montré, à travers la réalisation d’un grand nombre de méta analyses, que les choix méthodologiques faits dans les essais randomisés contrôlés évaluant le nalméfène et la naltrexone dans la prise en charge de l’addiction à l’alcool entraînaient une variation substantielle de l’estimation de l’efficacité de ces deux traitements, phénomène également appelé « vibration de l’effet » des traitements.

L’Artériopathie Oblitérante des Membres Inférieurs (AOMI) est une pathologie chronique grave, induite par le processus physiopathologique d’athérosclérose. Diagnostiquée par la mesure de l’Index de Pression Systolique (IPS) de repos cette pathologie se traduit chez la plupart des patients par une ischémie (apports sanguins insuffisants) à l’exercice pouvant causer l’apparition de douleurs au niveau des membres inférieurs lors de la marche. Le premier axe de travail de cette thèse visait à évaluer la pertinence pédagogique des méthodes actuelles d’enseignement de l’IPS dans les facultés de médecine françaises. Les résultats des premiers travaux de recherche qui ont été menés montrent que les méthodes actuelles ne permettent pas aux étudiants de maîtriser les fondamentaux de cette mesure diagnostique. D’autres travaux ont alors été menés afin de définir la place et la forme que devrait prendre l’enseignement de l’IPS dans le cursus médical afin qu’il puisse être acquis par les futurs médecins de manière fiable et durable. Le second axe de travail de cette thèse visait à proposer une nouvelle approche méthodologique basée sur l’utilisation conjointe de deux moniteurs portables (accéléromètre et montre marqueur d’événements) permettant la quantification des douleurs ischémiques à l’exercice des patients atteints d’AOMI en condition de vie réelle. Les résultats issus de ces travaux ouvrent des perspectives nouvelles pour le chercheur ou le clinicien pour la compréhension des limitations fonctionnelles des patients atteints d’AOMI dans leur contexte de vie.

Introduction. Les corticoïdes sont supposés avoir des effets bénéfiques à faibles doses chez les patients en choc septique réfractaire. Ces effets ont été retrouvés dans plusieurs études utilisant l’hydrocortisone. Mais des données similaires n’existent cependant pas pour la fludrocortisone. Pourtant, l’hypothèse est que ces effets seraient liés en partie à l’action minéralocorticoïde. Or, la fludrocortisone est considérée comme un puissant minéralocorticoïde. Avant une éventuelle évaluation de la fludrocortisone chez les patients en choc septique, il est nécessaire dans un premier temps d’étudier sa pharmacocinétique (PK) et sa relation pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK-PD) afin de mieux cerner ses effets et de sélectionner sa posologie efficace. Méthodes. Pour répondre aux objectifs, plusieurs travaux ont été réalisés. La modélisation en pharmacométrie par approche de population a été utilisée dans ces travaux pour caractériser la PK et la relation PK-PD de la fludrocortisone chez des volontaires sains après administration unique et répétée et la PK chez les patients en choc septique. Résultats. Chez les volontaires sains en administration unique seule ou en association avec l’hydrocortisone, la fludrocortisone a montré une demi-vie courte et proche de celle de l’hydrocortisone. Par ailleurs, la fludrocortisone présentait une puissance de l’effet minéralocorticoïde environ 200 fois plus importante que celle de l’hydrocortisone. Les simulations ont montré que la fludrocortisone nécessiterait d’être administrée à raison de quatre fois par jour. Chez les patients en choc septique, l’absorption de la fludrocortisone était très variable (7/21 des patients n’absorbaient pas la molécule) ce qui suggérait la nécessité de mettre au point une forme administrable par voie intraveineuse. A nouveau chez les volontaires sains mais en administration répétée pendant plusieurs jours, la fludrocortisone a montré une demi-vie et des paramètres pharmacocinétiques semblables à ceux retrouvés lors de la première étude et sur le plan pharmacodynamique, des effets hémodynamiques favorables (sur la réactivité vasculaire, la pression artérielle…) montrés pour la première fois avec cette molécule. Conclusion. La fludrocortisone a montré qu’elle pouvait induire les effets biologiques et hémodynamiques recherchés. Les effets hémodynamiques sur la réactivité vasculaire et la pression artérielle ont été observés après une imprégnation de 5 jours d’administration répétée de la fludrocortisone notamment avec la dose de 400 µg/jour. Une évaluation de l’efficacité de la fludrocortisone chez les patients en choc septique et maintenant envisageable et nécessaire pour confirmer les résultats obtenus.

Contexte : En France, le cancer de la prostate est une maladie fréquente de l’homme âgé et la première cause de cancer. Il est associé à une survie de 70 % à 10 ans. Différentes options thérapeutiques sont recommandées dans la prise en charge de ce cancer, parmi lesquelles l’hormonothérapie (ou thérapie par déprivation d’androgène, ADT). Le profil de sécurité de l’hormonothérapie et des différentes modalités qui la composent est remis en question depuis le milieu des années 2000 avec plusieurs auteurs ayant évoqué un sur-risque cardiovasculaire comparativement aux patients non traités. Les résultats de ces études étant discordants, l’hypothèse d’une hétérogénéité entre les différentes modalités d’ADT a été évoquée mais n’a pas été directement investiguée. Objectif : L’objet de ce travail a été d’évaluer l’hypothèse d’une hétérogénéité qualitative entre les différentes modalités d’ADT indiquées dans le cancer de la prostate. Méthodes : De façon originale par rapport aux études précédemment publiées, une méta-analyse des essais cliniques randomisés et des études observationnelles, « METADTCR », a été réalisée comparant la morbidité et mortalité cardiovasculaire ischémique ainsi que la mortalité toutes causes au sein des différentes modalités d’ADT. Dans un second temps, une étude observationnelle, « ADTCR », utilisant la base de données de l’Assurance Maladie couplée aux données de remboursement hospitalières, a été réalisée afin de suivre spécifiquement, sur une cohorte nationale de patients avec un cancer de la prostate initiant une hormonothérapie, l’apparition d’évènements ischémiques (accidents vasculaires cérébraux ischémiques et infarctus du myocarde). Résultats - Conclusion : Concernant METADTCR, les essais cliniques se sont révélés extrêmement peu contributifs quant au risque de morbidité et mortalité cardiovasculaire ; la méta-analyse des études observationnelles souffrant d’une hétérogénéité substantielle au niveau des différentes comparaisons étudiées, la question du risque de morbidité et mortalité cardiovasculaire subsistait. Concernant ADTCR, une hétérogénéité du risque d’évènements ischémiques a été constatée entre les différentes modalités d’ADT : comparativement aux agonistes GnRH, un sur-risque d’évènements ischémiques a été identifié avec le blocage androgénique complet et une diminution du risque observée avec les anti-androgènes. La comparaison d’intérêt pour les cliniciens concernait celle avec l’antagoniste GnRH : aucune différence statistiquement significative n’a été observée. La plausibilité pharmacologique expliquant un potentiel sur-risque d’évènements ischémiques entre ces deux modalités n’a par ailleurs pas emporté la conviction et nous conforte dans l’hypothèse de l’absence de différence de risque. Ces résultats viennent compléter les recommandations françaises et européennes de prise en charge du cancer de la prostate quant à la différence de profil de sécurité de certaines modalités d’ADT en matière d’évènements ischémiques à court terme (< 2 ans).

Ce travail avait pour objectif de mieux évaluer les critères intrinsèques d’un antivenin et de son utilisation afin d’être le plus efficace possible dans le traitement des envenimations ophidiennes survenant sur le territoire de France métropolitaine. L’immunothérapie est à ce jour le seul traitement étiologique efficace dans la prise en charge des victimes d’envenimation ophidienne. La qualité des antivenins est un élément clé dans l’efficacité et la tolérance de ces traitements. Pour une efficacité optimale, l’immunothérapie doit être administrée le plus rapidement possible. Il ressort enfin que les caractéristiques des envenimations sont en évolution constante sur le territoire métropolitain : émergence de signes neurotoxiques dans les envenimations vipérines ; développement de l’importation de serpents exotiques. Tous ces éléments incitent à une surveillance spécifique par des structures expertes et spécialisées dans le domaine.

Les infections de prothèses vasculaires (IPV) sont des maladies particulièrement graves. Malgré une fréquence finalement assez importante, elles demeurent mal connues. Staphylococcus aureus en est l’agent responsable principal. Les données concernant le traitement antibiotique à administrer pour ces infections sont excessivement pauvres. L’objectif de notre travail était donc de comparer l’efficacité de différents protocoles d’antibiothérapie à l’aide de divers modèles expérimentaux d’IPV. Six souches différentes de S. aureus ont été évaluées : 3 sensibles (SAMS) et 3 résistants à la méticilline (SARM). Nous avons comparé les concentrations minimales inhibitrices et éradicatrices (CMIB et CMEB) au sein du biofilm obtenues avec des techniques classiques sur polystyrène à ceux obtenus à l’aide d’un modèle original in vitro sur Dacron® (dCMIB et dCMEB) ®. Nous avons ensuite utilisé un modèle original d’infection de Dacron chez la souris pour comparer l’efficacité de différents protocoles thérapeutiques. Enfin nous avons visualisé l’effet de ces antibiotiques in vivo par microscopie confocale. Nous avons montré que les mesures classiques de CMIB et CMEB obtenues sur polystyrène pouvaient surestimer la baisse d’efficacité des antibiotiques dans le biofilm et que des mesures sur le matériel d’intérêt pouvaient être plus pertinentes. Dans notre modèle in vivo, la daptomycine pouvait être supérieure que les comparateurs pour certaines souches de SARM et de SAMS mais pas pour toutes. Par contre, si l’ajout de rifampicine était bénéfique pour la cloxacilline et la vancomycine, cela n’était pas le cas pour la daptomycine. Enfin, nous avons visualisés des effets totalement différents sur le biofilm selon les antibiotiques utilisés mais également selon les souches testées. Nos modèles ont permis d’obtenir des informations nouvelles concernant l’antibiothérapie des IPV qui, nous l’espérons, permettront d’aider à la prise en charge des patients.