Cette thèse explore plusieurs facettes de la reproductibilité de la recherche thérapeutique, en s’intéressant aux initiatives d’ouverture et de partage de données mis en place pour endiguer la « crise de la reproductibilité » que connait la recherche en général et plus particulièrement la recherche biomédicale. Nous nous sommes intéressés aux politiques de partage de données des financeurs, et à l’impact de ces politiques sur la disponibilité, le partage et la réutilisation des données issues d’essais cliniques. Les indicateurs de disponibilité étudiés relèvent que les politiques actuelles sont inefficaces pour garantir un partage effectif des données. Les financeurs devraient adopter une politique plus forte sur le partage de données, incluant des méthodes d’évaluation, pour s’assurer que les objectifs du partage sont atteints, le tout appuyé par des actions concertées et conjointes avec les acteurs de l’écosystème scientifique tels que les chercheurs et le système éditorial scientifique.Nous avons également exploré la reproductibilité en recherche thérapeutique. Les données d’un échantillon aléatoire de 62 essais cliniques ont été demandées via des plateformes de partage puis réanalysées. Nous présentons ici les premiers résultats. Les résultats préliminaires portent sur 21 essais cliniques randomisés, dont la reproductibilité inférentielle a été évaluée. Les critères de jugements ont été reproduit à 85.7%. Les conclusions de cette thèse visent à informer les acteurs de la recherche et à contribuer à l’amélioration des politiques de données ainsi que des pratiques, qui cherchent à faire progresser la recherche thérapeutique vers plus de transparence et une meilleure reproductibilité.

Streptococcus pyogenes (SGA), pathogène strictement humain, est responsable d’un large panel d’infections et de 500000 décès/an. Son épidémiologie complexe rend la vaccination difficile à ce jour, soulignant l’importance de l’étude de sa physiopathologie. Le recueil exhaustif et prospectif de 1000 souches cliniques de SGA (2009-2017, Bretagne) a permis d’étudier sa dynamique évolutive et de décrire trois profils épidémiologiques: prévalents, sporadiques et émergents. Un phénomène singulier a également été observé: l’isolement de génotypes sporadiques/ émergents en l’absence de circulation de génotypes prévalents au sein du même emm-cluster. De plus, aucune souche emm3 n’a été isolée au cours de deux années consécutives, l’analyse génomique d’une souche non invasive a montré une délétion au sein du gène grab (protéine GRAB). Le séquençage du gène grab des souches emm3, a mis en évidence 6 profils protéiques: 3 structures ayant une substitution non-synonyme, et 3 avec au moins une délétion d’un motif répété. Un lien significatif entre l’invasivité des infections cutanées et un isolat ayant une protéine GRAB complète a été démontré. Le rôle de la protéine GRAB a été exploré grâce au développement d’un modèle ex vivo d’explant cutané humain, et la construction d’un plasmide thermosensible, pBFK, pour générer un mutant isogénique complètement délété pour grab. Une interaction, GRAB-dépendante, de SGA avec l’A2M (alpha-2-macroglobulin) à un stade tardif de la croissance bactérienne intra-tissulaire a été mise en évidence. Une autre anti-protéase, l’A2ML1 (A2M-like1), interagit avec SGA, indépendamment de GRAB, au début de la croissance. Ainsi, SGA interagit avec deux protéases cutanées humaines, A2M et A2ML1, à deux phases distinctes de sa croissance.

Plusieurs chercheurs ont décrit l’existence potentielle de difficulté de reproductibilité des travaux scientifiques. Diverses pratiques de science ouverte pourraient néanmoins maximiser la reproductibilité. Cette thèse porte sur l'une de ces pratiques, le partage de données, dans les sciences biomédicales. Dans la première partie, nous voulions explorer la mise en oeuvre de la politique de partage de données du Comité international des éditeurs de revues médicales (ICMJE), qui est entrée en vigueur en juillet 2018. La mise en oeuvre des exigences de partage de données n'était pas optimale pour les revues membres de l'ICMJE et médiocre pour les revues affiliées à l'ICMJE. Dans une deuxième étape, nous avons mené une « scoping review » pour explorer l'impact des initiatives de partage de données sur l'intention de partager des données, sur le partage réel des données, sur l'utilisation des données partagées et sur les résultats de la recherche et l'impact des données partagées. Nous avons conclu qu'il existe actuellement un manque de connaissance important concernant la pratique du partage des données issues des essais cliniques, en particulier en ce qui concerne l’impact de cette pratique. Il y a de grandes incertitudes sur l’impact potentiel des politiques actuelles de partage des données. En outre, des preuves de bonne qualité sont nécessaires pour évaluer si la valeur de la recherche médicale augmente avec les pratiques de partage de données. Dans la troisième partie de la thèse, l'accent a été mis sur la transparence concernant les essais cliniques utilisés dans le cadre réglementaire de l’évaluation des thérapeutiques. Nous avons essayé de ré-analyser 62 études considérées comme des essais principaux par l'Agence Européenne du médicament dans les demandes d'autorisation de mise sur le marché. Nos résultats ont montré que les données individuelles des patients n'étaient disponibles que pour 10 des 62 essais (16,1 %). Le message clair de cette recherche est que les données d'essais cliniques pour les médicaments mis sur le marché restent inaccessibles au public et à la communauté des chercheurs. Il est important de noter que les ré-analyses des quelques essais avec des données disponibles ont montré une bonne reproductibilité. Dans la dernière partie, nous proposons d’aller un peu au-delà de la notion de partage des données et de réfléchir dans quelle mesure la science ouverte pourrait améliorer les pratiques des autorités sanitaires. En résumé, le partage des données dans la recherche thérapeutique est sous-optimal. Les politiques de partage, quand elles existent, sont laxistes et mal implémentées. Nous proposons plusieurs pistes pour aller vers un changement.

L’efficacité des traitements immunosuppresseurs a permis l’essor et le succès de la transplantation hépatique. Ainsi, l’utilisation des inhibiteurs de la calcineurine, dont le tacrolimus est le représentant principal, a permis une diminution drastique de la fréquence des complications immunologiques. En revanche, les effets indésirables liés à son utilisation représentent aujourd’hui une part importante de la morbidité posttransplantation. Partant de ce constat, l’objectif de notre travail était d’optimiser l’utilisation du tacrolimus chez les patients transplantés hépatiques à l’aide de méthodes pharmacologiques innovantes et d’explorer les mécanismes physiopathologiques de sa toxicité. Un premier axe de recherche a été d’évaluer une stratégie de minimisation extrême de la cible de concentration résiduelle sanguine du tacrolimus permettant ainsi de conforter cette attitude thérapeutique. Une seconde piste a permis de mettre en évidence l’importance de la variabilité intra-individuelle des concentrations de tacrolimus durant la phase précoce comme marqueur de la survenue de ses effets indésirables et de la survie à long terme des patients. Enfin, l’étude de la mesure des concentrations de tacrolimus dans la bile nous a permis d’apporter des pistes sur les mécanismes potentiels de sa toxicité. Les résultats de ces différents travaux nous ont donc permis d’améliorer notre pratique clinique et d’ouvrir plusieurs pistes dans la compréhension des mécanismes de la toxicité du tacrolimus.

La cytoréduction et/ou la chimiothérapie intrapéritonéal sont des traitements chirurgicaux standards des carcinoses péritonéales et sont réalisées majoritairement par laparotomie. Les 3 travaux de cette thèse ont évalué la faisabilité de la coelioscopie dans le traitement des carcinoses et l’administration de chimiothérapie intrapéritonéale. La première étude est une étude prospective observationnelle multicentique évaluant les performances de la coelioscopie dans le diagnostic et l’extension des carcinoses péritonéales colorectales. Cette étude montrait de bonnes performances pour le diagnostic de récidive mais sous estimait l’extension tumorale chez 42% des patients. La seconde étude était une étude de phase I-IIa évaluant la faisabilité d’administration d’une chimiohyperthermie intrapéritonéale (CHIP) liquidienne par coelioscopie monotrocart. Cette étude montrait de rares conversions et évènements indésirables sévères et une faisabilité limitée uniquement en cas d’atteinte métastatique de siège sous phrénique La dernière étude était bicentrique prospective de phase I d’escalade de dose évaluant la dose maximale tolérable d’oxaliplatine durant de mulitples séances de chimiothérapie intrapéritonéal pressurisée par aérosol (CIPPA) par coelioscopie. La dose recommandée d’oxaliplatine par CIPPA était de 90mg/m2. La tolérance était correcte. Les concentrations d’oxaliplatine étaient plus de 10 fois supérieures dans les tissus intrapéritonéaux que dans les tissus sans contact direct avec la chimiothérapie. La coelioscopie a donc d’importantes limites dans l’exploration exhaustive des carcinoses colorectales mais est faisable pour l’administration de la chimiothérapie en intrapéritonéale sous forme liquidienne ou nébulisée par multi ou monotrocart.

L’artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) est une pathologie qui provoque une altération de la capacité de marche des patients. La caractérisation des limitations fonctionnelles dans la vie quotidienne revêt d’un intérêt clinique important. Grâce au développement de moniteurs d’activité tels que le géo-positionnement par satellite (GPS), cette évaluation peut être conduite en situation écologique de marche via des mesures réalisées en extérieur. L’évaluation de l’activité physique (AP) liée à la capacité de marche est également essentielle pour évaluer les risques éventuels sur la santé des patients. Certaines limites méthodologiques restreignent l’utilisation des moniteurs d’activité pour évaluer la capacité de marche et l’AP des patients AOMI en ambulatoire. Le présent travail de thèse avait par conséquent plusieurs objectifs : i) valider techniquement et cliniquement une méthode de couplage des moniteurs d’activité pour évaluer la capacité de marche des patients AOMI en ambulatoire, ii) mesurer la concordance de deux podomètres utilisés dans l’AOMI pour étudier plusieurs indicateurs basés sur le nombre de pas en ambulatoire, iii) caractériser le pattern d’AP via une méthode de calibration accélérométrique basée sur les intensités relative et iv) étudier l’association du pattern d’AP avec la capacité de marche des patients AOMI. Les résultats de ces travaux de recherche ont validé techniquement et cliniquement la méthode de couplage des moniteurs d’activité pour évaluer la capacité de marche des patients AOMI en ambulatoire. De plus, nos résultats ont proposé un modèle de correction pour l’utilisation de l’accéléromètre wGT3X+ afin de mesurer plusieurs indicateurs basés sur le nombre de pas. Nos résultats ont également rapporté un faible niveau d’AP à intensité modérée à vigoureuse à l’aide d’une méthode basée sur des intensités relatives des patients AOMI. Enfin, l’utilisation d’un indicateur mesuré par accéléromètrie (total activity counts) a permis de caractériser la capacité de marche et offre de nouvelles perspectives dans l’utilisation des moniteurs d’activité portable, notamment dans le réentraînement à domicile des patients AOMI.

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie neurologique chronique affectant le jeune adulte. Dans sa forme la plus fréquente, la forme rémittente, elle évolue par poussée. A long-terme, celles-ci peuvent laisser des séquelles et conduire à un handicap irréversible. Depuis le milieu des années 90, le répertoire des traitements de fond spécifiques de la SEP ne cesse d’évoluer faisant émerger différentes stratégies thérapeutiques, définies à partir des caractéristiques des patients et du profil bénéfice/risque des traitements. L’efficacité des traitements de fond en vie réelle a déjà été explorée mais a conduit à des résultats controversés. L’objectif principal de cette thèse est d’évaluer l’efficacité des traitements et des stratégies thérapeutiques en vie réelle sur la progression du handicap. L’objectif secondaire était d’explorer les méthodes de score de propension, utilisées dans le but de contrôler le biais d’indication. Ce travail a été réalisé à partir des données de l’Observatoire Français de la Sclérose en Plaques (OFSEP), principalement collectées au cours des consultations en centre expert SEP. Ce travail a été organisé autour de trois axes. L’évaluation de l’effet des traitements de première ligne injectables a mené à utiliser une méthode basée sur un score de propension dépendant du temps, conduisant à ne pas montrer de bénéfice à long terme, résultat probablement altéré par de la confusion résiduelle. La comparaison de deux traitements de deuxième ligne, natalizumab et fingolimod, a conduit à confirmer la supériorité du natalizumab sur la progression du handicap et a offert l‘opportunité d’explorer l’impact des méthodes utilisant les scores de propension sur les résultats. Enfin, les différentes stratégies thérapeutiques ont été décrites en France, des résultats préliminaires sur leur efficacité ont été proposés.

Le tacrolimus est la pierre angulaire du traitement préventif du rejet de greffe en transplantation hépatique. Les posologies de tacrolimus doivent être adaptées aux patients en fonction des concentrations résiduelles sanguines mesurées tout au long du traitement. Cependant, ce suivi thérapeutique pharmacologique présente des limites puisque la réponse au tacrolimus n’est pas optimale chez tous les patients. Dans ce contexte, ce travail avait pour objectifs d’évaluer l’intérêt de nouveaux biomarqueurs de suivi pharmacologique du tacrolimus chez les patients transplantés hépatiques. Un premier axe de recherche a permis de montrer que la variabilité intra-individuelle des concentrations sanguines était un facteur de risque de perte de greffon et de survenue de toxicités. Dans la seconde partie du travail, une méthode de dosage du tacrolimus dans la bile a été développée, un métabolite glucuronide direct du tacrolimus a été mis en évidence dans la bile des patients, et la concentration biliaire a été identifiée comme un potentiel biomarqueur prédictif de la neurotoxicité de l’immunosuppresseur. La dernière partie du travail s’est consacrée à l’étude in vitro et in vivo des relations entre l’exposition sanguine, l’exposition intra-cellules mononuclées sanguines et l’effet pharmacodynamique du tacrolimus sur sa cible la calcineurine. L’ensemble de ces travaux de pharmacologie translationnelle ont permis d’améliorer la compréhension de la relation exposition-effet du tacrolimus et d’identifier de nouveaux biomarqueurs qui pourraient permettre de faire un pas en avant dans l’optimisation et la personnalisation du traitement immunosuppresseur des transplantés hépatiques.

Les anticorps thérapeutiques ont une pharmacocinétique complexe. Lorsque la masse antigénique augmente, les anticorps thérapeutiques sont éliminés plus vite ; ainsi une maladie active détermine une clairance élevée. De plus, les patients peuvent s’immuniser contre le médicament, produisant des anticorps responsables d’une élimination très accélérée. Dans ce travail, nous avons étudié la variabilité de la pharmacocinétique et de la relation concentration-effet des anti-TNFα dans les maladies inflam-matoires chroniques de l’intestin (MICI). Nous avons décrit par modélisation compartimentale la variabilité pharmacocinétique intra-individuelle de l’infliximab et étudié ses sources, démontrant l’étroite relation entre activité de la maladie et clairance. Nous avons également proposé un modèle capable de détecter les variations de clairance évocatrices d’immunisation indépendamment de la mise en évidence des anticorps anti-médicaments, permettant de s’affranchir du manque de sensibilité analytique de la recherche d’immunisation.Les variations de pharmacocinétique au cours du temps ont été confrontées à la réponse clinique, et nous avons montré que la clairance était prédictive de la réponse en induction et au cours de la désescalade thérapeutique. Nous avons donc proposé que le monitoring des traitements puisse inclure un suivi de l’évolution de la clairance comme marqueur précoce de l’activité de la maladie. Enfin, nous avons montré que l’exposition cumulée était relié au risque d’infection opportuniste dans les MICI. Cela pose les bases de recommandations concernant les modalités d’adaptations poso-logiques qui font actuellement défaut. L’ensemble des travaux présentés ici contribuent à améliorer notre connaissance de la pharmacologie des anti-TNFα et des anticorps thérapeutiques en général et ainsi à optimiser leur utilisation chez les patients.

Contexte: L'acné est une maladie très prévalente chez les adolescents et adultes jeunes et serait sévère dans 10% des cas. Le seul traitement efficace de l'acné sévère est l'isotrétinoïne orale. Un lien potentiel entre la prise d’isotrétinoïne pour une acné sévère et la survenue de troubles psychiatriques a été rapporté dès 1983 et reste très débattu. L’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé en France et d'autres agences dans le monde, ont émis des recommandations auprès des professionnels de santé pour minimiser ce risque psychiatrique potentiel. L'acné sévère elle-même peut être responsable de troubles psychiatriques. Ainsi le rôle éventuel de l'isotrétinoïne sur des conduites suicidaires est difficile à individualiser dans un contexte où l'acné sévère peut induire ce type de conduites et que son traitement peut les améliorer. Objectif: L'objet de ce travail était d'étudier l'association entre conduites suicidaires et exposition à l'isotrétinoïne, décomposé en trois questions: Q1. Y a-t-il une incidence plus élevée de tentatives de suicide hospitalisées chez les patients traités par isotrétinoïne (avant, pendant et après le traitement) par rapport à la population générale? Q2. Y a-t-il un effet “trigger” (déclencheur) entre l’initiation d’une cure d'isotrétinoïne et la survenue d’une tentative de suicide ou d'un suicide? Q3. Quels sont les facteurs associés au risque de faire une tentative de suicide pendant une cure d'isotrétinoïne? Méthodes: La base de données médico-administratives de remboursements de l'assurance maladie française (SNIIRAM- SNDS) a été utilisée en utilisant: des ratios standardisés d’incidence (Q1), un schéma d'étude de type case-time-control (Q2) et une étude cas-témoin (Q3). Résultats-Conclusion: A partir de la base de données SNIIRAM- SNDS et sur l'utilisation de données récentes (2010-2015), nous avons montré que les patients sous isotrétinoïne avaient un risque plus faible de tentative de suicide mais également avant et après la cure d'isotrétinoïne, par rapport à la population générale de même âge et de même sexe. Par une analyse de type case-time- control, nos résultats ne mettent pas en évidence de risque de tentative de suicide et suicide dans les 2 mois (3 mois en analyse de sensibilité) suivant l’initiation d’un traitement par isotrétinoïne (absence d'effet trigger après l'initiation de l'isotrétinoïne). Enfin, le principal facteur de risque de tentatives de suicide sous isotrétinoïne est un antécédent de troubles psychiatriques; ceux-ci étant un facteur de risque connu de conduites suicidaires, en dehors de la prise d'isotrétinoïne. L’ensemble de nos résultats peut être considéré comme « rassurant » quant au risque de conduites suicidaires sous isotrétinoïne et n'incite pas à mettre en place des mesures supplémentaires de Santé Publique. Cependant d'autres troubles psychiatriques sont à prendre en compte et feront l'objet de travaux qui s'intégreront dans la continuité de celui-ci.