Résumé : Avec la commercialisation des antibiotiques, l'espérance de vie moyenne dans les pays développés est passée à 78 ans. Actuellement, ce scénario est menacé par la montée de la résistance aux antibiotiques. Il s’agit de la capacité d'un micro-organisme à survivre et à se reproduire en présence d'antimicrobiens auxquels il était auparavant sensible. Cela conduit à l'utilisation de concentrations plus élevées et éventuellement toxiques pour tenter d'obtenir le résultat souhaité. Par conséquent, les nouveaux efforts dans la découverte d'antibiotiques sont d'une extrême importance, principalement dans la découverte de nouvelles cibles pour lesquelles aucun mécanisme de résistance n'a déjà été signalé. La trans-traduction est le principal système de contrôle-qualité permettant la libération des ribosomes bloqués lors de la synthèse des protéines bactériennes. Il possède toutes les qualités requises pour un candidat antibiotique. En effet, même si l'inhibition complète de la trans-traduction ne tue pas la bactérie elle conduit à l'apparition de phénotypes sensibles aux antibiotiques. L'objectif de cette thèse est de découvrir de nouveaux composés qui inhibent la trans-traduction chez les bactéries d'importance clinique. Les méthodes utilisées pour cribler les composés anti-trans-traduction impliquent deux tests : l'un développé in vitro, l'autre in vivo. Après ce criblage initial, un hit potentiel a été identifié (« molécule 404 ») inhibant environ 50% de la trans-traduction in vitro. A partir de ce hit, 28 dérivés ont été synthétisés et testés : 6 autres composés ont inhibé au moins 20% de la trans-traduction. La molécule 404 a montré une forte activité d'inhibition de la trans-traduction in vivo avec deux de ses dérivés les plus actifs, PD5 et PD24. Des combinaisons et des essais d’inhibition ont été réalisés contre les agents pathogènes ESKAPE avec un éventail d'antibiotiques. Parmi 90 combinaisons testées, 16 ont présenté une réduction positive de la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l'antibiotique par rapport à son utilisation seule. Considérant que toutes les bactéries utilisées font partie de la liste prioritaire de l'OMS à cibler par le développement d'antibiotiques et que les antibiotiques utilisés figuraient sur la liste des médicaments essentiels de l'OMS, la possibilité de réduire les profils de résistance en inhibant la trans-traduction mérite une attention particulière. Ce travail est la première preuve de concept montrant que les inhibiteurs de la trans-traduction peuvent agir comme adjuvants antibiotiques pour traiter les bactéries d'importance clinique et peuvent servir de direction aux possibilités de cette cible.