Streptococcus pyogenes (SGA), pathogène strictement humain, est responsable d’un large panel d’infections et de 500000 décès/an. Son épidémiologie complexe rend la vaccination difficile à ce jour, soulignant l’importance de l’étude de sa physiopathologie. Le recueil exhaustif et prospectif de 1000 souches cliniques de SGA (2009-2017, Bretagne) a permis d’étudier sa dynamique évolutive et de décrire trois profils épidémiologiques: prévalents, sporadiques et émergents. Un phénomène singulier a également été observé: l’isolement de génotypes sporadiques/ émergents en l’absence de circulation de génotypes prévalents au sein du même emm-cluster. De plus, aucune souche emm3 n’a été isolée au cours de deux années consécutives, l’analyse génomique d’une souche non invasive a montré une délétion au sein du gène grab (protéine GRAB). Le séquençage du gène grab des souches emm3, a mis en évidence 6 profils protéiques: 3 structures ayant une substitution non-synonyme, et 3 avec au moins une délétion d’un motif répété. Un lien significatif entre l’invasivité des infections cutanées et un isolat ayant une protéine GRAB complète a été démontré. Le rôle de la protéine GRAB a été exploré grâce au développement d’un modèle ex vivo d’explant cutané humain, et la construction d’un plasmide thermosensible, pBFK, pour générer un mutant isogénique complètement délété pour grab. Une interaction, GRAB-dépendante, de SGA avec l’A2M (alpha-2-macroglobulin) à un stade tardif de la croissance bactérienne intra-tissulaire a été mise en évidence. Une autre anti-protéase, l’A2ML1 (A2M-like1), interagit avec SGA, indépendamment de GRAB, au début de la croissance. Ainsi, SGA interagit avec deux protéases cutanées humaines, A2M et A2ML1, à deux phases distinctes de sa croissance.