Le maintien de l’intégrité de l’ADN et des protéines est un processus essentiel pour la cellule. Il dépend principalement de la réponse aux dommages à l’ADN (DNA Damage Response, DDR) et de la réponse UPR (unfolded protein response). La DDR permet de détecter et de réparer les dommages à l’ADN tandis que l’UPR maintient l’homéostasie des protéines. Des perturbations dans l’intégrité génomique ou l’homéostasie protéique sont impliquées dans de nombreuses maladies dont des cancers. Toutefois, l’interaction entre la DDR et l’UPR est très peu étudiée. Seules quelques études suggèrent l’existence de liens entre la DDR et l’UPR, majoritairement après des cassures double brin (DB) de l’ADN, et impliquent en particulier IRE1α, un acteur majeur de l’UPR. Le travail de ma thèse a donc consisté à déterminer le rôle d’IRE1α dans la DDR. Nos résultats révèlent l’implication d’IRE1α dans une voie de réparation de l’ADN après des cassures DB : la recombinaison homologue (HR). Étonnamment, seule la sous-expression d’IRE1α, mais pas l’inhibition de son activité ribonucléasique, influe sur le taux de réparation par HR. La sous-expression d’IRE1α induit également une augmentation du taux de phosphorylation d’H2AX, un marqueur des cassures DB de l’ADN. L’analyse du mécanisme d’action d’IRE1α sur la HR a révélé un impact d’IRE1α sur les phosphorylations, ainsi que sur sa présence aux cassures DB, d’une protéine clé de la HR : RPA. De plus, nos travaux ont permis de déterminer que le rôle d’IRE1α dans la HR dépendait de son domaine linker. Nous avons finalement montré que l’interaction entre la réponse UPR et la DDR n’est pas restreinte à IRE1α mais implique également les deux autres médiateurs de l’UPR, i.e. ATF6 et PERK, qui jouent des rôles distincts dans la DDR. Les résultats obtenus révèlent un rôle d’IRE1α, dépendant de RPA et du domaine linker d’IRE1α, dans la réparation de l’ADN par HR et ouvrent ainsi la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques pour augmenter l’efficacité des chimiothérapies anticancéreuses basées sur un stress génotoxique.