La stéatose est une lésion hépatique rapportée avec de nombreux médicaments. Des études antérieures ont montré qu'une altération sévère de la β-oxydation mitochondriale des acides gras (mtFAO) conduit constamment à une accumulation de lipides dans le foie. Cependant, on en sait beaucoup moins sur le(s) mécanisme(s) de la stéatose induite par les médicaments en l'absence de dysfonction mitochondriale sévère, bien que des études antérieures aient suggéré l'implication d'une inhibition légère à modérée de la mtFAO, une augmentation de la lipogenèse de novo (LDN) et une altération de la sécrétion des very low-density lipoprotein (VLDL). L'objectif de notre étude, principalement réalisée dans la lignée cellulaire humaine HepaRG, était d'étudier ces 3 mécanismes avec 12 médicaments capables d'induire une stéatose chez l’homme : l'amiodarone (AMIO, utilisé comme contrôle positif), l'allopurinol (ALLO), la D-pénicillamine (DPEN), le 5-fluorouracile (5FU), l’indinavir (INDI), l’indométhacine (INDO), le méthimazole (METHI), le méthotrexate (METHO), la nifédipine (NIF), la rifampicine (RIF), le sulindac (SUL) et la troglitazone (TRO). Les cellules hépatiques ont été exposées à des médicaments pendant 4 jours avec des concentrations induisant une perte d'ATP cellulaire toujours inférieure à 30% par rapport aux témoins et ne dépassant pas 100xCmax. Parmi les 12 médicaments, AMIO, ALLO, 5FU, INDI, INDO, METHO, RIF, SUL et TRO ont induit une stéatose dans les cellules HepaRG. AMIO, INDO et RIF ont diminué le mtFAO. AMIO, INDO et SUL ont induit la LDN. ALLO, 5FU, INDI, INDO, SUL, RIF et TRO ont altéré la sécrétion des VLDL. Ces 7 derniers médicaments ont réduit les niveaux d'ARNm des gènes jouant un rôle majeur dans l'assemblage des VLDL et induit également un stress du réticulum endoplasmique (RE). Ainsi, en l'absence de dysfonction mitochondriale sévère, la stéatose induite par les médicaments peut être déclenchée par différents mécanismes, bien que l'altération de la sécrétion de VLDL semble plus fréquemment impliquée, peut-être en raison d’un stress du RE.