La migraine est un problème majeur de santé publique. 10 à 15% de la population française en souffre. De nombreux traitements sont actuellement disponibles sur le marché, mais très peu sont reconnus pour le traitement des migraines chroniques. Leurs effets indésirables sont souvent source d’échecs thérapeutiques. Depuis les années 2000, des chercheurs se penchent sur l’efficacité de la toxine botulique (Botox®) pour soulager les migraines chroniques. Elle est fabriquée à partir d’une souche de Clostridium botulinum et est utilisée depuis de nombreuses années en chirurgie esthétique. Des résultats encourageants ont permis au Botox® d’obtenir une AMM dans certains pays tels que les USA ou le Royaume-Uni pour le traitement des migraines chroniques. Son action directe sur la plaque motrice neuromusculaire et indirecte sur les neuromédiateurs de la douleur, permet la prévention de la survenue des crises migraineuses. La faible fréquence des effets indésirables en fait un traitement sûr et bien observé par les patients.

L'ostéonécrose aseptique (ONA) est une pathologie grave nécessitant souvent un traitement chirurgical de reconstruction osseuse.!Alors qu 'il y a une abondance de données dans la littérature concernant I'ONA liée {la prise de corticoïdes systémiques, il n 'y a pa d'évaluation et de caractérisation du risque d'ONA après l'administration de corticoïdes par d'autres voies d'administration comme L voie cutanée, articulaire, nasale ou bronchique. Nous avons réalisé une étude descriptive concernant les patients ayant fait l'obiet d'une notification dans la base nationale de pharmacovigilance (BNPV) ou ayant fait l'objet d'une publication scientifique lors d'unq ostéonécrose associée { la prise d 'un corticoïde non systémique. Quarante-huit cas ont été identifiés. Dix-neuf patients sont issus de 1 BNPV avec un âge médian de 50 ans et 29 patients sont issus de la littérature scientifique avec tm âge médian de 51 ans. La premièr indication était l'asthme pour les cas de la BNPV et le psorias

Cette thèse traite de la validation d’une méthode de dosage de l'atrazine et ses métabolites chlorés toxiques dans les tissus et le sang pour de faibles quantités d'échantillon. Un modèle PBPK chez le rat étudiant l'administration intraveineuse d'atrazine a été construit, ceci a permis l'étude les phases de distribution et d'élimination indépendamment de la phase d'absorption. Ce modèle a prouvé son utilité pour décrire, avec un jeu de paramètres unique, la cinétique obtenue après administration d'atrazine selon différentes voies et sur une large étendue de doses.

Le gliome de bas grade (GGII) est une tumeur cérébrale touchant des patients jeunes en âge de travailler et d'avoir des interactions sociales et il n'existe à ce jour aucun traitement curatif de cette pathologie. La chirurgie éveillée est un traitement apparaissant désormais comme incontournable. Nous avons réalisé une évaluation de technologie de santé (ETS) afin d’évaluer l’intérêt de développer cette activité au sein du CHU de Nantes. La synthèse des données existantes sur les aspects cliniques, économiques, organisationnel, patient, éthique, stratégique s’appuie sur une revue de la littérature, des avis d’expert, des données financières et d’activité du CHU ainsi que des cohortes de patients des CHU de Nantes et Poitiers. L’ETS confirme l’intérêt clinique de la chirurgie éveillée dans les GGII et conclut à l’intérêt économique du développement de cette activité au CHU de Nantes malgré un investissement initial important

Avec de plus en plus de patients touchés par un diabète et/ou l'obésité, la recherche aspire à trouver des alternatives et des compléments à leur traitement. Ces pathologies sont systématiquement associées à un état inflammatoire de bas grade causé notamment par le passage de LPS dans le sang depuis l'intestin. Le LPS traverse la barrière de l'épithélium intestinal grâce à une augmentation de la perméabilité entre les entérocytes via différents mécanismes. Le microbiote intestinal joue un rôle important dans la régulation de cette perméabilité mais intervient également lors de la synthèse des SCFAs qui ont la capacité de modifier l'expression de l'occludine et de la zonuline mais aussi d'avoir une action anti-inflammatoire contrant de ce fait l'effet du LPS. Les probiotiques et les prébiotiques semblent avoir une place importante à prendre dans la prise en charge des patients diabétiques et obèses.

La thèse traite de la place de la rétigabine dans la stratégie thérapeutique de l'épilepsie chez l'adulte. Le mécanisme d'action unique de cette molécule, ainsi que tous les effets indésirables, sont présentés. Cette molécule a subi une rectification de l'autorisation sur le marché en 2013 à cause de modifications pigmentaires au niveau de différents tissus. Cela a également conduit à une modification de l'indication de l'antiépileptique et à de diverses recommandations pour les prescripteurs. La rétigabine est donc un antiépileptique utilisé en dernière intention, en association à un autre antiépileptique, chez l'adulte, en cas d'épilepsie partielle pharmacorésistante.

Les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAPs) sont des contaminants majeurs de l’environnement. Leur influence sur la santé humaine est importante ; ils présentent notamment un pouvoir cancérogène et une toxicité cardiovasculaire. La majorité de ces effets toxiques est liée à l’activation d’un récepteur cytosolique nommé récepteur aux hydrocarbures aromatiques (RAh). En outre, il est probable que les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), une famille de récepteurs transmembranaires contrôlant les principales fonctions de l’organisme, soient sous le contrôle des contaminants de l’environnement. Ainsi, il a été démontré que parmi les RCPG, le récepteur bêta2-adrénergique est une cible privilégiée des HAPs. L’objectif de cette thèse est d’établir un état des lieux du rôle de ces récepteurs bêta2-adrénergiques dans les mécanismes de toxicité liés aux HAPs.

La maladie d’Alzheimer atteint un nombre important d’individus dans le monde, et constitue actuellement la plus répandue des démences séniles. Il n’existe que peu de médicaments permettant de lutter contre cette maladie. Cependant, les récepteurs sérotoninergiques représentent des cibles thérapeutiques potentielles contre des troubles de la mémoire associés au vieillissement et à certaines pathologies neurodégénératives. Des études ont démontré le rôle important des récepteurs sérotoninergiques 5-HT6 et 5-HT4 dans la modulation des processus mnésiques. Les travaux du CERMN, par la synthèse du Donécopride, ont participé à la démonstration de l’implication des récepteurs 5-HT4 dans les troubles mnésiques. Les recherches retranscrites dans la littérature ont dévoilé que le blocage sélectif du récepteur 5-HT6 contrebalançait les déficits cognitifs liés au vieillissement. Ce travail a pour objectif la conception et le développement de MTDLs (Multi Target Directed Ligands) à la fois antagoniste 5-HT6 et agoniste 5-HT4. Dans un premier temps un pharmacophore a été construit à partir d'antagonistes 5-HT6 issus de la littérature ; ce qui nous a permis de comprendre les requis structuraux nécessaires à cette activité. L’alignement de ligands développés au laboratoire du CERMN sur ce pharmacophore nous a amené à proposer un certain nombre de pharmacomodulations. Dans un dernier temps, le docking d’antagonistes 5-HT6 tirés d'une sélection de ligands synthétisés a été effectué, ainsi que des hypothèses de structures résultant de cette étude. L’ensemble de ce travail ouvre des perspectives d’études intéressantes et prometteuses dans le domaine du traitement des altérations de la mémoire liées au vieillissement et aux démences de type Alzheimer.

Le cytomegalovirus (CMV) est responsable d'infections potentiellement graves chez les personnes immunodéprimées notamment chez les patients greffés ou atteints du SIDA. Le ganciclovir représente la première ligne de traitement dans la prise en charge de ces infections. Cependant, la mise en évidence de résistances entraine l'utilisation de nouvelles molécules et la recherche de nouvelles stratégies plus efficaces. Le suivi thérapeutique pharmacologique permet d'obtenir une exposition optimale du patient au ganciclovir et représente ainsi une stratégie utile dans la prise en charge du cytomegalovirus. Ce travail a pour objectif d'évaluer si une exposition au ganciclovir plus importante que celle habituellement utilisée n'améliorerait pas l'efficacité du traitement. L'étude réalisée compare l'évolution de la charge virale plasmatique CMV entre des patients exposés à des concentrations plasmatiques résiduelles habituelles et des patients exposés à des concentrations plus élevées.

L’arthrose est une des pathologies articulaires les plus communes et les plus invalidantes. C’est une maladie dégénérative de l’articulation qui affecte des millions de personnes au monde. Elle est intimement liée au vieillissement, et il n’existe actuellement aucun traitement permettant d’en guérir. Le diagnostic clinique chez l’homme se base principalement sur l’évaluation de la douleur et de la gêne fonctionnelle, et peut être confirmé par radiographie. Les études précliniques actuelles utilisent majoritairement l’histologie pour évaluer l’effet de nouvelles thérapeutiques, qui, bien qu’étant la méthode de référence, est une technique inutilisable dans les études cliniques humaines. De nouvelles techniques non invasives permettant de réaliser un suivi longitudinal de l’arthrose chez l’animal se sont donc développées : des techniques d’imagerie (radiographie, IRM, micro-scanner), d’analyse de la démarche et la détection de biomarqueurs. L’objectif de cette thèse est de décrire les techniques utilisables dans les études précliniques pour suivre la progression de l’arthrose afin de tester l’effet de nouveaux médicaments grâce à des méthodes directement transposables à l’homme. Ce manuscrit se conclura par la présentation d’une étude réalisée en utilisant la radiographie et l’analyse de la marche chez le petit animal pour tester les effets d’un nouveau traitement préventif de l’arthrose.