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Pharmacie
/ 25-06-2010
Michelet Flore
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Tous les médicaments disponibles sur le marché français doivent être sérieusement surveillés par le système de pharmacovigilance général. Le système actuel repose principalement sur l'utilisation des notifications spontanées. L'exemple du Médiator®, médicament récemment retiré du marché pour raison de pharmacovigilance, vient rappeler l'insuffisance de cet outil à détecter tous les effets indésirables. Au cours de cette enquête de pharmacovigilance, de nouveaux outils informatiques, très puissants, tels que les bases de données médicales et administratives des hôpitaux (PMSI) et de l'Assurance maladie (SNIIR-AM) ont été utilisés pour réaliser des études de type pharmaco-épidémiologique. L'objectif de ce travail était de rappeler l'organisation actuelle de la pharmacovigilance en France, de pointer les limites de son fonctionnement et de proposer des moyens de renforcer l'efficacité de ce système. Les travaux ont été conduits à partir de différentes sources : entretiens avec les différents acteurs ayant été impliqués dans le retrait du Médiator®, articles scientifiques, documents obtenus lors des entretiens. Le système actuel repose trop sur le professionnel de santé. Son rôle est incontestable dans la détection des effets indésirables mais la pharmacovigilance devrait être plus active en aval. La constitution d'une base de données de pharmaco-épidémiologie, à partir des bases administratives existantes, pourrait constituer un outil utile pour détecter, tester, quantifier les hypothèses en pharmacovigilance. La systématisation de ces outils implique des changements au niveau de la réglementation française et la création de nouveaux métiers.
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Biologie et sciences de la santé
/ 04-11-2011
Sarkis Joe
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La caractérisation de l’interaction de différentes biomolécules avec les lipides constitue une étape cruciale pour mieux comprendre le comportement et le mode d’action de ces molécules avec la membrane. Nous présentons ici des études biomimétiques d’une protéine musculaire en utilisant des modèles membranaires et des méthodes biophysiques. La dystrophine est une protéine filamenteuse essentielle pour le fonctionnement musculaire. Son absence ou sa modification suite à des mutations sont responsables de myopathies. Dans cette étude, nous avons analysé les propriétés de certaines répétitions homologues à la spectrine du domaine central de la dystrophine. Nous caractérisons les interactions spécifiques de deux sous domaines constitués des répétitions 1 à 3 et 20 à 24 avec les lipides. Nous montrons d’autre part, que l’interaction et l’organisation des répétitions 11 à 15 avec des membranes anioniques et zwitterioniques sont modulées par la courbure membranaire et le packing lipidique. L’analyse de propriétés rhéologiques de surface montre que les répétitions 11 à 15 forment un lien fonctionnelle entre la membrane et les filaments d’actines du cytosquelette. Cette liaison mécanique contribuerait in vivo au rôle d’amortisseur de chocs de la dystrophine au cours des cycles de contractions-relaxations musculaires. Dans une dernière partie de ce travail, nous avons étudié la relation structure-activité d’un de novo peptide antimicrobien, K4. Nous identifions un mécanisme d’action de type detergent-like, conférant l’activité antimicrobienne.
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Génie biologique et médical
/ 09-12-2011
Balezeau Fabien
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L'IRM dynamique du foie permet de caractériser la fibrose et les tumeurs hépatiques. Cependant cette méthode est exigeante en terme de rapport signal sur bruit et de temps d'acquisition, et particulièrement pour les modèle animaux comme le rat et la souris. Cette étude présente le développement de méthodes pour améliorer la quantification de T1 et de la concentration d'agent de contraste. Ces méthodes sont ensuite appliquées dans un protocole complet d'imagerie de perfusion in vivo.
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Biologie
/ 09-12-2011
Debbache Julien
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Le facteur de transcription Microphthalmia (Mitf) et la voie de signalisation des « Mitotic Activated Protein Kinase » (MAPK) sont des éléments déterminants pour la différentiation, la prolifération et la survie des melanocytes. L’altération des fonctions de l’un ou l’autre se manifeste par une perte totale ou partielle de ce type cellulaire. A l’inverse, le mélanome est associé très majoritairement à une activation constitutive des MAPK, et parfois, à un gain d’activité de MITF. Afin d’étudier les interaction entre les MAPK et l’activité de MITF, nous nous sommes intéressés aux modifications post transcriptionnelles qui permettent la génération d’isoformes multiples dotées d’activité différentes. MITF contient un site de phosphorylation, la serine 73 (S73), qui a été démontré par le passé comme jouant un rôle à la fois dans l’augmentation de l’activité et dans la réduction de la stabilité de MITF in vitro. Pour comprendre le rôle de cette serine in vivo, une tentative de mutation S73A de Mitf a été réalisée. Ce codon fait parti d’un « Exon splicing Enhencer » et sa mutation réduit l’affinité de fixation de la protéine SRp40 et l’exclusion de l’exon 2B dans lequel est situé ce site de phosphorylation. Pour dissocier l’exclusion de l’exon 2B et de sa phosphorylation, nous avons donc altéré la jonction de l’exon 2A-2B afin qu’elle ne soit plus reconnue par le spliceosome. En conséquence, l’exon 2B ne peut plus être exclu des transcrits Mitf quelque soit le statut du codon 73. La comparaison de 3 nouveaux allèles Mitf S-S73A S-S73D et S-S73S, où l’inclusion de l’exon 2B est forcée, nous a permis d’associer l’absence de phosphorylation à un gain d’activité de MITF.
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Biologie
/ 16-12-2011
Vaysse Amaury
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L'espèce canine est la plus ancienne espèce domestiquée, il y a environ 15.000 ans, et se compose aujourd'hui de plus de 350 races issues d'une sélection artificielle drastique et de croisements consanguins pratiqués durant les derniers siècles. Mon travail de thèse a pour objectif l'étude de la période dominée par la sélection naturelle au cours de l'évolution des canidés et la période récente de la création des races par une sélection artificielle intense. Nous avons identifié le catalogue des gènes sous sélection positive dans 10 espèces (chien, Homme, ouistiti, macaque, orang-outan, chimpanzé, souris, rat, cheval et vache) à partir de 10.730 gènes en relation d'orthologie de type 1:1. L'espèce canine présente plus de gènes sous sélection positive en commun avec les Laurasatheria et les rongeurs qu'à l'attendu. Nous avons ensuite identifié le catalogue des régions de différenciation alléliques entre races de chien à partir de données de génotypage de 170.000 SNPs de 456 chiens de 30 races, en collaboration avec l'équipe du Dr Matthew Webster (Université d'Uppsala en Suède) dans le cadre du consortium européen de génétique du chien LUPA. Ces régions sont candidates pour être les cibles de la sélection artificielle. Ce projet se poursuit actuellement afin de comparer les sélections naturelles et artificielles et de déterminer s'il existe des régions du génome qui sont constamment affectés par la sélection ; et de déterminer si l'espèce canine peut-elle être considérée comme une simulation réduite, mais accélérée de la radiation des mammifères.
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Traitement du signal et télécommunications
/ 24-04-2012
Tavard François
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Ces travaux portent sur le recalage et la fusion d'informations multimodales dans le cadre de l'optimisation de la thérapie de resynchronisation cardiaque (CRT). Des descripteurs locaux du couplage électromécanique cardiaque sont extraits à partir d'informations anatomiques, fonctionnelles, électriques et mécaniques issues de volumes scanner (CT), d'échocardiographie par ''speckle tracking'' (US) et de cartographies électroanatomiques (EAM). L'approche proposée repose sur le recalage des données multimodales sur un modèle 3D+t du ventricule gauche (VG) calculé à partir de surfaces segmentées. Cette approche procède en deux temps : (1) un recalage semi-interactif des données EAM et d'images CT ; (2) un recalage de données US avec le modèle dynamique pour lequel les deux méthodes automatiques (statique et dynamique) ont été développées. Ces techniques intègrent un mode de projection radiale et une interpolation de mise en correspondance temporelle (par Dynamic Time Warping) des données EAM et US. Ces méthodes offrent la possibilité de calculer, sous différents modes de simulation cardiaque, les délais d'activation électrique, les cartes de voltage, les délais mécaniques et les délais électromécaniques locaux. La visualisation (cartographies 3D et 2D) de ces descripteurs permet de caractériser le couplage électromécanique intra-segments du VG. Ces méthodes ont été appliquées sur données simulées et réelles. Elles ont montré leur pertinence quant à la possibilité d'extraire des descripteurs locaux de la fonction cardiaque significatifs pour l'optimisation de la pose de stimulateur en CRT.
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Génie biologique et médical
/ 03-05-2012
Lalys Florent
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La besoin d’une meilleure intégration des nouveaux systèmes de chirurgie assisté par ordinateur dans les salles d’opération à récemment été souligné. Une nécessité pour atteindre cet objectif est de récupérer des données dans les salles d’opérations avec différents capteurs, puis de à partir de ces données de créer des modèles de processus chirurgicaux. Récemment, l'utilisation de vidéos dans la salle d'opération a démontré son efficacité pour aider à la création de système de CAO sensible au contexte. Le but de cette thèse était de présenter une nouvelle méthode pour la détection automatique de tâches haut niveaux (i.e. phases chirurgicales) et bas-niveaux (i.e. activités chirurgicales) à partir des vidéos des microscopes uniquement. La première étape a consisté à reconnaitre automatiquement les phases chirurgicales. L'idée fut de combiner des techniques récentes de vision par ordinateur avec une analyse temporelle. Des classifieurs furent tout d’abord mis en œuvre pour extraire des attributs visuels et ainsi caractériser chaque image, puis des algorithmes de classification de séries temporelles furent utilisés pour reconnaitre les phases. La deuxième étape a consisté à reconnaitre les activités chirurgicales. Des informations concernant des outils chirurgicaux et des structures anatomiques furent détectées et combinées avec l'information de la phase précédemment obtenu au sein d’un système de reconnaissance intelligent. Après des validations croisées sur des vidéos de neurochirurgie et de chirurgie de l’œil, nous avons obtenu des taux de reconnaissance de l'ordre de 94% pour la reconnaissance des phases et 64% pour la reconnaissance des activités. Ces systèmes de reconnaissance pourraient être utiles pour générer automatiquement des rapports post-opératoires, pour l'enseignement, l’apprentissage, mais aussi pour les futurs systèmes sensibles au contexte.
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Génie biologique et médical
/ 08-06-2012
Riffaud Laurent
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Comprendre le processus chirurgical, c'est à dire comprendre le processus d'apprentissage du geste à réaliser, sa préparation, son exécution et enfin son optimisation est un projet ambitieux. Depuis 2008, nous avons mené une collaboration étroite avec l'Innovation Center Computer Assisted Surgery de l'Université de Leipzig en Allemagne et utilisé leur outil, le "Surgical Workflow Editor" qui permet d'enregistrer en direct toute l'activité gestuelle d'un chirurgien sous la forme d'un triplet action-instrument-cible. NOus avons choisi d'étudier des procédures chirurgicales " simples", c'est-à-dire des procédures fréquentes, standardisées et de courte durée. Nous avons donc enregistré au bloc opératoire du service de Neurochirurgie de l'Hôpital Universitaire de Leipzig l'activité gestuelle des chirurgiens réalisant des procédures chirurgicales rachidienne (exérèse d'une hernie discale lombaire) et crânienne (exérèse d'un adénome hypophysaire par voie transsphénoïdale), puis de la même façon, ces procédures ont été enregistrées dans le service de Neurochirurgie de l'Hôpital Universitaire de Rennes. Les résultats ont montré les relations existant dans la pratique chirurgicale entre l'expérience des chirurgiens et la technique gestuelle dans un contexte de chirurgie réelle. Nous avons pu démontrer qu'il existe une réelle optimisation gestuelle évoluant avec la saniorisation des chirurgiens : économie globale du temps d'intervention, économie du nombre de gestes dans les phases les plus stéréotypées particulièrement avec la main dominante, optimisation de la main non dominante dans les phases les plus complexes.
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biologie et sciences de la santé
/ 16-11-2012
BEAUDEAU PASCAL
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Depuis plus d’un siècle, la prévention du risque infectieux d’origine fécale attribuable à l’ingestion d’eau du robinet repose sur le monitorage de la qualité bactériologique de l’eau. Celle-ci fournit cependant des informations limitées dans le cas d’eaux chlorées. Ni le contrôle bactériologique de l’eau, ni le signalement par les acteurs de terrains n’assurent par ailleurs une bonne couverture du risque épidémique.
La surveillance syndromique s’est développée avec l’apparition, dans les années 2000, de bases de données médico-tarifaires. Cette thèse démontre la pertinence de la surveillance des gastroentérites aiguës (GEA) basée sur l’exploitation des données de remboursement des médicaments prescrits pour l’étude et la prévention du risque infectieux d’origine fécale porté par l’eau du robinet. Elle détaille la méthode de construction de l’indicateur d’incidence des GEA et son application à la détection rétrospective des épidémies d’origine hydrique et à l’étude des risques attribuables aux grandes unités de distribution (études de séries temporelles).
Le potentiel d’une plate-forme de surveillance constituée par les données syndromiques et diverses sources de données sur l’exposition dépasse cependant le cadre de ces deux applications. Il existe en effet un risque intermédiaire, dit hyper-endémique, présent parmi les unités de distribution de petite ou moyenne taille (< 10 000 usagers) et qui pourrait constituer la majeure partie de l’impact sanitaire de l’eau du robinet. La plateforme de surveillance devrait aider de façon extensive à répondre au besoin d’identification, de caractérisation et de suivi des facteurs de risque, c’est-à-dire aider à la mise en place des Water Safety Plans dans le contexte du changement global. Le risque d’érosion de l’indicateur d’incidence des GEA, dû à l’évolution possible du niveau de prise en charge des soins de santé, limite par contre son usage pour un suivi précis à long terme de l’impact des GEA d’origine hydrique.
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Biologie
/ 23-11-2012
Clouard Caroline
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L'étude des mécanismes comportementaux et cérébraux sous-tendant la modulation hédonique de la prise alimentaire chez le porc juvénile présente d'importants enjeux en termes d'applications en production porcine et en recherche biomédicale. L'objectif de cette thèse était de décrire ces déterminants par le biais du développement d'un modèle porcin des préférences et aversions alimentaires conditionnées, en utilisant des méthodes comportementales et des techniques d'imagerie cérébrale fonctionnelle. Sur le plan comportemental, nous avons validé un modèle porcin de l'aversion alimentaire conditionnée, obtenue via des injections duodénales de chlorure de lithium et caractérisée par une modification drastique des choix alimentaires. Nos résultats suggèrent également que les préférences alimentaires sont plus difficiles à induire que les aversions, et qu'un renforcement calorique et sucré, comme le saccharose, représente un stimulus efficace pour l'induction d'une préférence chez le porc. Sur le plan neurobiologique, l'exposition à des flaveurs alimentaires aux valeurs hédoniques contrastées et la perception combinée de saccharose aux niveaux oral et viscéral ont engendré des différences d'activation dans les circuits neuronaux impliqués chez l'Homme et les rongeurs, dans l'évaluation hédonique des stimuli sensoriels, la motivation, le traitement de la récompense (amygdale, cortex préfrontal, noyaux de la base) et la mémoire (hippocampe, cortex parahippocampique). Des études complémentaires sont nécessaires pour déterminer dans quelle mesure des facteurs de variation liés à l'animal ou aux paradigmes expérimentaux ont pu influencer l'expression des conditionnements.
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