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Génétique, génomique, bioinformatique
/ 20-12-2017
Acuña Amador Luis Alberto
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Les bactéries du phylum Bacteroidetes, classe Bacteroidia, sont parmi les plus importantes dans microbiotes gastrointestinaux des humains et d'autres mammifères. La bouche, entrée du tube digestif, est un environnement avec des sites anatomiques variés, auxquels s'associent des microbiotes de composition différente. L'union de la gencive et des dents, le sillon gingivo-dentaire ou sulcus, est un site de dépôt d'un biofilm complexe appelé plaque dentaire. Une bactérie de ce phylum, Porphyromonas gingivalis, est capable de perturber le système immunitaire humain et de produire un déséquilibre du biofilm oral également nommée dysbiose. Ceci déclenche la formation de la poche parodontale, un creusement pathologique du sulcus, et l'apparition de la parodontite. D’autres espèces du genre Porphyromonas sont également associées à la parodontite notamment chez les canidés. Les populations de P. gingivalis sont panmictiques et la plasticité de leurs génomes importante. La bioinformatique peut aider à identifier les causes de la mosaïcité des génomes de cette bactérie, à étudier les facteurs de virulence au niveau du genre bactérien pour expliquer l'existence d'espèces pathogènes et d'autres commensales et à décrire la dysbiose liée à la parodontite. La génomique comparative de P. gingivalis a démontré une corrélation entre le nombre de contigs dans les génomes draft de cette espèce et les répétitions génomiques, notamment des séquences d'insertion. Nous avons re-séquencé, re-assemblé et re-annoté trois souches de référence de cette bactérie qui avaient des génomes complets, en utilisant un séquençage en long-read. Nous avons mis en évidence des erreurs d'assemblage sur les trois génomes publiés, que nous avons corrigé. Une étude du pangénome de ces trois souches montre un génome core important. La plasticité de l'espèce serait donc plus dans l'organisation du génome que dans les différentes capacités de codage. Une sous partie du génome core, dont les gènes ont un pourcentage d'identité nucléotidique plus faible que la plupart (génome core variant) est intéressante pour expliquer les différences phénotypiques de ces bactéries. Nous avons étudié la répartition d'un facteur de virulence, les fimbriae, structures d'adhésion, au sein du genre Porphyromonas et lié les loci à la phylogénie et au caractère pathogène des espèces. Finalement, une description de la dysbiose qui a lieu lors d'une parodontite est faite par une analyse du microbiote de patients atteints de parodontite et d'individus sains. Les genres prépondérants lors des deux états sont mis en évidence. Au cours de ces travaux, nous montrons l'importance de la biocuration et sa valeur ajoutée dans les travaux de génomique et bioinformatique en général. Seulement en faisant ce travail lent et lourd de biocuration, les réponses apportées aux questions biologiques seront pertinentes.
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Signal, image, vision
/ 12-07-2021
Al Helou Bernard
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Plusieurs techniques de traitement de l'athérosclérose sont cliniquement pratiquées. En tant qu'option moins invasive, l'angioplastie transluminale percutanée (ATP) est généralement une alternative privilégiée aux traitements invasifs, notamment afin d'éviter les complications rencontrées avec les chirurgies conventionnelles. Bien qu'il s'agisse d'une technique fréquemment utilisée, le choix clinique du ballon approprié (type et taille) qui permettrait d'optimiser les résultats post-opératoires pour un patient spécifique sténosé reste un défi à ce jour. Cela peut influencer de manière significative les résultats du traitement, et donc les décisions thérapeutiques ultérieures. Dans ce contexte, cette thèse présente la méthodologie de modélisation que nous proposons pour simuler l’ATP (d'abord dans un modèle générique, puis pour des cas spécifiques de patients), et évaluer l'influence de différentes combinaisons de caractéristiques du ballon et de la plaque (type de ballon, composition de la plaque, taille du ballon) sur les résultats post-opératoires à court terme après le dégonflement du ballon, sans implantation de stent. Elle est basée sur la combinaison d'une analyse par éléments finis structurels implicite, de l'identification de la loi matériau et du traitement d'images médicales. L'approche originale proposée est une étape vers un système d'aide à la décision clinique pour améliorer la sélection, avant la chirurgie, du ballon d'angioplastie optimal, en fonction de la sténose du patient considéré.
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Traitement du signal et télécommunications
/ 19-12-2017
Al Omar Sally
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Les objectifs de cette thèse sont: i) de mettre au point de nouvelles techniques adaptées à la période néonatale d'analyse automatique des signaux physiologiques cardiaque (ECG) et respiratoire (RESP) afin d'étudier la variabilité de la fréquence cardiaque (VFC) et respiratoire (VFR), ainsi que les interrelations cardiorespiratoires; ii) de les valider et de les utiliser sur des modèles ovins pour mieux comprendre les altérations du contrôle cardiorespiratoire dans des différentes situations expérimentales. Durant les expérimentations, les agneaux étaient non sédationnés et libres de leurs mouvements, ce qui rend le traitement des signaux ECG et RESP enregistrés durant plusieurs heures difficile, à cause des artefacts. D'abord, une chaîne de traitement semi-automatique des signaux a été proposée. Elle comprend l'élimination automatique des périodes artefactuelles, l'extraction des séries temporelles des segments propres de l'ECG et du signal RESP, l'application d'un test de stationnarité sur ces séries temporelles pour extraire les segments stationnaires et le calcul de différents indices de la VFC et la VFR obtenus en appliquant des analyses linéaires et non linéaires. Ces analyses ont été complétées par la mesure des interrelations cardiorespiratoires. Cette chaîne de traitement a permis d'étudier les effets de trois situations expérimentales sur le contrôle cardiorespiratoire. La première situation cherche à étudier l'exposition d'agneaux nouveau-nés à la fumée de cigarette durant les deux premières semaines de vie. Une importante altération des interrelations cardiorespiratoires a été mise en évidence, surtout au niveau de l'arythmie sinusale respiratoire et du couplage cardioventilatoire. Ce résultat inédit donne un éclairage nouveau sur la physiopathologie des effets de l'exposition à la fumée de cigarette en période néonatale, incluant en particulier le syndrome de la mort subite du nourrisson. La deuxième situation expérimentale examine l'hyperbilirubinémie (HB) des agneaux prématurés. Une HB modérée a été induite durant 17h par injection intraveineuse de bilirubine. Les effets de l'HB modérée sur la VFC, la VFR et les interrelations cardiorespiratoires ont été évalués sur 7 heures d'enregistrement au moment de l'HB (J0) et 72h plus tard (J3), après normalisation de la bilirubinémie. À J0, une augmentation de la variabilité accompagnée d'une augmentation des indices fréquentiels de la VFC a été observée indiquant une coactivation sympathovagale. Tous ces effets ont disparu à J3. Une diminution de la fréquence respiratoire a été retrouvé avec une augmentation de la VFR; ces effets étaient maintenus jusqu'à J3. Une augmentation de l'arythmie sinusale respiratoire, de la synchronisation et du nombre de RR dans une inspiration et une expiration a été observée. Ces deux derniers effets étaient toujours présents au jour 3. La troisième situation expérimentale concerne l'application nasale d'une pression positive continue (PPC) de 6 cmH2O à des agneaux nouveau-nés sains pendant 6 heures. Une augmentation de la fréquence cardiaque a été observée avec diminution des indices temporels et fréquentiels de la VFC et augmentation de la complexité des intervalles RR. De plus, un ralentissement de la respiration a été montré avec allongement de la durée de l'expiration et diminution de la VFR indiquant une stabilisation de la respiration. Enfin, la seule altération des interrelations cardiorespiratoires retrouvée était une augmentation du nombre de RR dans le cycle respiratoire attribuable à l'augmentation de la fréquence cardiaque et à la diminution de la fréquence respiratoire. L'interprétation des résultats a été approfondie en utilisant une approche à base de modèles pour représenter le comportement des systèmes cardiovasculaire, respiratoire et du baroréflexe artériel dans les conditions expérimentales. Celle-ci permet d'accéder à des variables physiologiques difficilement observables durant les expérimentations.
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Biologie et sciences de la santé
/ 22-09-2016
Al-Attrache Houssein
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Chez l’homme, de nombreux médicaments ne sont toxiques que chez un petit nombre de patients traités. Divers facteurs de susceptibilité, génétiques et autres (doses quotidiennes, stress inflammatoire, réaction immune, maladie hépatique,…), favoriseraient la survenue de ces toxicités de type idiosyncratique, non prévisibles par des études chez l’animal. Leur prédiction et la caractérisation des mécanismes impliqués représentent donc un challenge majeur. Dans ce travail, nous avons étudié in vitro l’influence d’un stress inflammatoire sur le potentiel cytotoxique, cholestatique et stéatosique de trois médicaments connus par leurs effets de type idiosyncratique au niveau du foie, le diclofenac (DCF), la trovafloxacine (TVX) et l’amiodarone (AMD) en utilisant comme modèles expérimentaux les cellules humaines HepaRG différenciées, métaboliquement compétentes, et pour comparaison les cellules HepaRG non différenciées, les cellules HepG2, les hépatocytes humains primaires ainsi qu’un autre modèle cellulaire eucaryote la levure Saccharomyces cerevisiae. Nos résultats montrent que les cellules HepaRG différenciées sont moins sensibles au DCF que les cellules métaboliquement non compétentes et que cette toxicité implique la voie intrinsèque de l’apoptose, associée à la génération de ROS et d’un stress du réticulum endoplasmique. Elle est aggravée par le TNF-α via la voie apoptotique extrinsèque. La toxicité de DCF est aussi augmentée lors d’un co-traitement avec TVX et encore plus en présence de TNF-α. En revanche, cette cytokine ne potentialise pas les effets cholestatiques des 2 molécules, caractérisés notamment par une dilatation des canalicules biliaires et une inhibition de l’activité de certains transporteurs d’acides biliaires (BSEP, NTCP). Un stress inflammatoire induit par le lipopolysaccharide bactérien aggrave aussi les effets cytotoxiques et stéatosiques de l’AMD via une production de ROS, une inhibition de l’oxydation des acides gras et une accumulation des triglycérides, aboutissant à un contexte de stéatohépatite. De plus, une aggravation de la toxicité de DCF a également été observée dans Saccharomyces cerevisiae portant une mutation au niveau de certains transporteurs de la phase III, tel que Pdr5, et surtout après co-traitement avec la N-acétyl-cystéine via une voie qui pourrait être dépendante des perturbations des ponts di-sulfure au niveau de certaines protéines clés (transporteurs, protéines de signalisation ou facteurs de transcription, ...). Au total, tous ces résultats suggèrent que des facteurs environnementaux tel qu’un stress inflammatoire, et génétiques peuvent moduler la réponse toxique à des médicaments non seulement en induisant des stress oxydants et du réticulum endoplasmique mais aussi en modifiant leur métabolisme et donc les interactions entre médicaments, et certaines voies de signalisation essentielles.
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Toxicologie
/ 15-05-2018
Alarcan Jimmy
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Les phycotoxines lipophiles sont des métabolites secondaires produits par certaines espèces phytoplanctoniques. Elles s'accumulent dans les mollusques filtreurs et peuvent provoquer une intoxication chez l'homme avec une grande variété de symptômes. Ce travail s’est attaché à mieux connaitre leur devenir chez l’homme et leurs effets après ingestion en apportant des données sur leur absorption intestinale et leur métabolisme hépatique puisque ces phénomènes affectent la quantité de toxine circulant dans l’organisme et donc la génération d’effets toxiques. En outre, plusieurs phycotoxines se retrouvent parfois simultanément dans les coquillages alors que les effets de ces mélanges sont encore méconnus. Quatre phycotoxines lipophiles, l'acide okadaïque (AO), la pecténotoxine-2 (PTX-2), la yessotoxine (YTX) et le spirolide (SPX-1), ont été sélectionnées. Le passage intestinal a été évalué à l’aide de cellules intestinales humaines Caco-2 mimant l’épithélium intestinal. Si des différences d’absorption ont été observées pour les 4 phycotoxines, nos résultats ont montré que l’épithélium intestinal était également capable de les renvoyer dans la lumière intestinale, limitant ainsi la quantité circulant dans l’organisme. De même, à l’aide d’extraits de foie, nous avons montré que la structure des 4 phycotoxines était modifiée, principalement par des réactions d'hydroxylation. Concernant les effets mélanges, l'ajout d'une autre toxine (PTX-2, YTX ou SPX-1) à l'AO entraîne des effets moins importants avec de faibles concentrations, et des effets additifs ou plus importants avec des concentrations plus élevées. Ces résultats apportent des données complémentaires pouvant servir à confirmer ou réviser les seuils réglementaires établis pour ces toxines.
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Toxicologie
/ 24-06-2020
Allard Julien
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La stéatose est une lésion hépatique rapportée avec de nombreux médicaments. Des études antérieures ont montré qu'une altération sévère de la β-oxydation mitochondriale des acides gras (mtFAO) conduit constamment à une accumulation de lipides dans le foie. Cependant, on en sait beaucoup moins sur le(s) mécanisme(s) de la stéatose induite par les médicaments en l'absence de dysfonction mitochondriale sévère, bien que des études antérieures aient suggéré l'implication d'une inhibition légère à modérée de la mtFAO, une augmentation de la lipogenèse de novo (LDN) et une altération de la sécrétion des very low-density lipoprotein (VLDL). L'objectif de notre étude, principalement réalisée dans la lignée cellulaire humaine HepaRG, était d'étudier ces 3 mécanismes avec 12 médicaments capables d'induire une stéatose chez l’homme : l'amiodarone (AMIO, utilisé comme contrôle positif), l'allopurinol (ALLO), la D-pénicillamine (DPEN), le 5-fluorouracile (5FU), l’indinavir (INDI), l’indométhacine (INDO), le méthimazole (METHI), le méthotrexate (METHO), la nifédipine (NIF), la rifampicine (RIF), le sulindac (SUL) et la troglitazone (TRO). Les cellules hépatiques ont été exposées à des médicaments pendant 4 jours avec des concentrations induisant une perte d'ATP cellulaire toujours inférieure à 30% par rapport aux témoins et ne dépassant pas 100xCmax. Parmi les 12 médicaments, AMIO, ALLO, 5FU, INDI, INDO, METHO, RIF, SUL et TRO ont induit une stéatose dans les cellules HepaRG. AMIO, INDO et RIF ont diminué le mtFAO. AMIO, INDO et SUL ont induit la LDN. ALLO, 5FU, INDI, INDO, SUL, RIF et TRO ont altéré la sécrétion des VLDL. Ces 7 derniers médicaments ont réduit les niveaux d'ARNm des gènes jouant un rôle majeur dans l'assemblage des VLDL et induit également un stress du réticulum endoplasmique (RE). Ainsi, en l'absence de dysfonction mitochondriale sévère, la stéatose induite par les médicaments peut être déclenchée par différents mécanismes, bien que l'altération de la sécrétion de VLDL semble plus fréquemment impliquée, peut-être en raison d’un stress du RE.
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Signal, image, vision
/ 09-11-2020
Alvarez Pablo A.
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La résection des nodules pulmonaires par chirurgie thoracique vidéo-assistée (VATS) est une intervention de plus en plus utilisée pour le diagnostic et le traitement des cancers du poumon. La localisation de ces nodules pendant la chirurgie étant difficile visuellement et/ou par palpation, de nombreuses techniques d'aide à la localisation sont actuellement utilisées en pratique clinique. Cependant, ces techniques reposent essentiellement sur le placement, avant l'intervention, de marqueurs physiques dans le nodule par des techniques proches de la ponction. Par contre ce placement est souvent sujet à des complications. Pour éviter cela, une nouvelle approche consiste à repérer le nodule pulmonaire sur le scanner X préopératoire puis de localiser sa position sur l'imagerie CBCT peropératoire. Le problème vient du fait que lors de l'intervention, un pneumothorax (déflation du poumon) entraîne des déformations importantes du poumon ainsi qu'un changement des densités tissulaires, ce qui rend impossible la localisation directe du nodule dans le CBCT peropératoire. Les travaux effectués dans cette thèse ont porté sur la compensation des différentes déformations subies par le poumon pendant la VATS, afin de pouvoir suivre et ainsi reporter sur le CBCT peropératoire la position du nodule repéré dans le scanner X préopératoire. Cela a été fait à l'aide d'une méthode hybride basée sur des techniques de recalage d'image et d'un modèle poroélastique du poumon capable de simuler l'évacuation d'air. L'évaluation de cette méthode a été réalisée par le suivi de points de repère du poumon (structures vasculaires) définis par un chirurgien sur 5 patients. Cette évaluation a permis de montrer que l'erreur moyenne de suivie de ces points était de l'ordre du centimètre, ce qui suggère la faisabilité de l'approche proposée comme une possible solution pour la localisation des nodules pulmonaires pendant la VATS.
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Génétique, génomique, bioinformatique
/ 13-06-2023
Andrieu Charlotte
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L’hétérogénéité tumorale est une conséquence directe de la dynamique évolutive non observable de la croissance des tumeurs. Elle fait partie des challenges actuels en oncologie car elle est à l’origine de la résistance aux thérapies anti-cancer actuelles, soit par l’expansion d’une population clonale présente résistante, soit par une résistance acquise à la suite de l’exposition aux traitements. Pouvoir caractériser ces clones permettrait de mieux comprendre l’évolution des cancers, et ainsi identifier de nouveaux marqueurs pour les futures thérapies ciblées. C’est dans cet esprit que SomaSnake a été développé : permettre des analyses reproductibles et capables d’apporter une aide pour la compréhension des réponses des cancers aux traitements actuels. SomaSnake est un outil bioinformatique qui a pour but d’harmoniser et de faciliter les analyses de données de caractérisation des génomes tumoraux, particulièrement dans le cas où ces analyses sont étagées dans le temps. En effet, cette tâche peut s’avérer complexe lorsqu’il s’agit d’être en mesure de retrouver avec exactitude les mêmes résultats à partir d’une réanalyse à distance des mêmes données brutes, mais également lorsqu’il s’agit d’en intégrer de nouvelles. SomaSnake est un package conda facile d’installation et d’utilisation permettant de réaliser des analyses classiques telles que le traitement des reads, l’appel des variants somatiques et leur annotation, mais aussi des analyses plus complexes visant à reconstruire les populations clonales et sous clonales des tumeurs.
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Génie biologique et médical
/ 09-01-2017
Anselmi Amedeo
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Les assistances circulatoires mécaniques de longue durée (ACM) sont une stratégie de plus en plus répandue pour le traitement des patients porteurs d’insuffisance cardiaque avancée. Cependant, cette option thérapeutique reste associée à des complications immédiates at au suivi parfois particulièrement graves (telles que la thrombose de pompe, les évènements thromboemboliques et le dysfonctionnement du dispositif). Nous formulons l’hypothèse que l’analyse du positionnement postopératoire du dispositif (et notamment, de sa canule d’admission intraventriculaire) peut fournir des informations utiles à la prédiction des évènements cliniques cités ci-dessus. Nous formulons aussi l’hypothèse qu’il est possible d’optimiser la prise en charge de ces patients (choix du dispositif, choix du site ventriculaire et des modalités d’implantation) par le moyen d’une planification préopératoire assistée par ordinateur. Nous avons donc mis en place deux axes de recherche. Dans le premier, nous proposons un système original d’analyse d’orientation intraventriculaire de la canule d’admission (par rapport à la valve mitrale native) ; celui-ci démontre une association significative entre orientation de la canule en direction du septum interventriculaire et apparition clinique des complications. Ce moyen supplémentaire de prédiction spécifique-patient sera validé sur des cohortes plus large et testé dans le cadre d’une étude prospective. Dans le deuxième axe, nous proposons une solution d’implantation virtuelle spécifique patient. Elle est basée sur une segmentation semi-automatique des structures cardiaques, une visualisation augmentée du scanner préopératoire, un positionnement virtuel d’une représentation numérique des différents dispositifs, et une analyse de collision de celui-ci avec la paroi thoracique (ACM mono-ventriculaire et coeur artificiel total) ou le ventricule droit (ACM mono-ventriculaires). Nous ouvrons enfin les perspectives vers une approche d’analyse et prédiction physiologique basée sur la simulation par ordinateur de l’hémodynamique du ventricule gauche assisté.
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Signal, image, vision
/ 10-03-2023
Areiza Laverde Henry Jhoán
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Le développement d'un système de surveillance des vibrations cardiaques offrant une gestion intégrée des paramètres multimodaux avec un dispositif peu invasif est actuellement nécessaire dans le domaine des maladies cardiovasculaires chroniques, afin de déclencher une attention médicale précoce et adéquate contre les événements de décompensation et de réduire les hospitalisations. L'objectif principal de cette thèse est de proposer des méthodes d'acquisition et de traitement du signal afin d'utiliser au mieux les unités inertielles dans le suivi des patients atteints d'insuffisance cardiaque (HF), en exploitant efficacement les informations multimodales des signaux de vibration cardiaque (CVS). Deux nouvelles approches sont proposées dans ce contexte : 1) l'évaluation de la faisabilité de l'acquisition des CVS longitudinaux en utilisant un implant intra-gastrique dans une configuration d'expérimentation animale préclinique, et 2) le développement d'un système d'acquisition de signaux cardiaques afin d'évaluer de manière préliminaire la faisabilité de la détection automatique d'événements cardiorespiratoires on-the-edge à l'aide d'un capteur MEMS avec un noyau d'apprentissage automatique intégré (MLC). Les résultats obtenus montrent les premières preuves précliniques de la faisabilité d'une surveillance cardiovasculaire chronique à partir d'un dispositif cardiaque implantable peu invasif placé dans le fond de l'estomac, ainsi que la faisabilité préliminaire de l'utilisation d'un MLC intégré dans un capteur MEMS pour la détection on-the-edge de plusieurs événements cardiorespiratoires liés à des variations hémodynamiques, comme l'apnée et la manœuvre de Valsalva. La nature transversale de l'ensemble du contenu de cette thèse ouvre de nouvelles perspectives dans l'utilisation des CVS pour le développement de méthodes et d'outils pouvant être utilisés dans la surveillance cardiovasculaire à long terme de patients diagnostiqués avec une maladie cardiaque chronique telle que l'HF.
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