L’encéphalite infectieuse est une affection rare, avec une incidence estimée à 7/100000 habitants/an dans les pays occidentaux. L’étude nationale de cohorte des encéphalites infectieuses en France (ENCEIF) a inclus prospectivement 494 patients entre 2016 et 2019 au sein de 62 centres hospitaliers en France Métropolitaine (132 (27%) encéphalites à Herpes simplex virus 1 (HSV-1), 65 (16%) à Varicella zoster virus (VZV), 26 (5%) au virus de l’encéphalite à tiques). L’admission en réanimation a été nécessaire dans 42% des cas. HSV-1 était majoritaire chez les patients nécessitant une admission en réanimation (72 patients, soit 36% des encéphalites infectieuses). Les facteurs associés au mauvais pronostic (Glasgow outcome scale ≤ 3) à la sortie d’hospitalisation étaient : l’immunodépression, les signes focaux à l’admission, les anomalies à l’imagerie cérébrale, une faible cellularité du liquide cérébrospinal et le délai d’initiation de l’aciclovir. Ce délai influe fortement sur le pronostic des encéphalites à HSV-1, mais nous n’avons pas retrouvé d’impact significatif sur les encéphalites à VZV. Les fortes doses d’aciclovir n’étaient pas associées au pronostic dans les encéphalites à HSV-1 ou à VZV. Concernant le devenir à long terme, les variables associées indépendamment au pronostic étaient l’age, l’immunodépression, les anomalies à l’imagerie cérébrale, l’hospitalisation en réanimation et l’agent étiologique. L’amélioration du pronostic fonctionnel prend du temps au décours d’une encéphalite infectieuse et elle peut être incomplète. Le pronostic fonctionnel au décours d’une encéphalite infectieuse reste mauvais. La vie quotidienne des patients et des proches est durablement impactée.

L’Angioplastie Percutanée Transluminale (PTA) est une intervention endovasculaire largement pratiquée pour le traitement des sténoses. L’optimisation des résultats de la PTA demeure un enjeu clinique. La méthode par éléments finis constitue un outil de modélisation puissant pour prédire les résultats d’une PTA, mais la simulation des déformations permanentes post-PTA des sténoses sévères dans des artères de gros calibre reste un problème ouvert. L’objectif de ces travaux de thèse est de développer un modèle paramétrique de PTA capable de répondre à cette problématique. Une première analyse a permis de montrer les limites d’un solveur implicite à résoudre un modèle de PTA sur un fort degré de sténose, caractéristique d’une nécessité d’intervention chirurgicale. Une nouvelle méthode de modélisation du ballon d’angioplastie a ensuite été proposée. Elle s’appuie sur la Modélisation de Ballons Successifs (MBS) pour répondre aux contraintes numériques associées aux déformations importantes d’un ballon modélisé sans pli. Associé avec un modèle paramétrique de sténose capable de modéliser plusieurs calibres d’artère, ce modèle de PTA a permis d’estimer les déformations permanentes sur des cas génériques de sténoses sévères dans des artères de gros calibre. L’intérêt de l’approche de modélisation proposée a pu être illustré sur un cas patient présentant une région sténosée complexe par assemblage de plusieurs configurations du modèle. Ces travaux de thèses introduisent une méthodologie versatile capable d’estimer les déformations permanentes post-PTA pour améliorer la préparation de la procédure sur des cas patients complexes.

Un défi majeur de la radiothérapie des cancers de la tête et du cou réside dans l’évaluation et la prédiction précises des toxicités liées au traitement, en particulier la dysphagie et la xérostomie. Cette thèse répond à ce défi en améliorant la segmentation des organes à risque (OAR), en développant des méthodes objectives d’évaluation de la toxicité et en affinant les modèles dose-réponse. Un cadre basé sur l’apprentissage profond a été développé pour la segmentation automatique de 25 organes à risque sur des images CT et CBCT, démontrant de bonnes performances et une acceptabilité clinique. En s’appuyant sur cette base de segmentation, la thèse introduit de nouveaux outils pour l’évaluation des toxicités. Nous présentons tout d’abord une chaîne d’analyse entièrement automatisée des études vidéofluoroscopiques de la déglutition, permettant une évaluation quantitative et objective de la dysphagie. Pour la xérostomie, nous proposons une approche de modélisation dose-réponse à l’échelle voxel, afin de dépasser les métriques globales traditionnelles et d’identifier des sous-régions associées aux symptômes. Ensemble, ces contributions méthodologiques posent les bases de stratégies de radiothérapie plus personnalisées et attentives aux toxicités pour les patients atteints de cancers de la tête et du cou.

Cette thèse aborde les enjeux et solutions liés à la réutilisation des données de santé, en mettant l'accent sur la protection de la vie privée des patients tout en permettant l'exploitation des données des dossiers médicaux électroniques (DME) pour la recherche clinique et l'amélioration des services de santé. Dans un premier temps, nous explorons le contexte général de la réutilisation des données clinique, en soulignant leur potentiel pour la recherche, tout en identifiant les principaux défis : la protection de la confidentialité, les contraintes réglementaires et les obstacles techniques. Ensuite, nous proposons une approche innovante pour désidentifier automatiquement les DME en français, en conformité avec le RGPD et les directives de la CNIL. En exploitant des techniques avancées d'apprentissage profond et des méthodes de supervision distante, nous avons démontré une solution économiquement viable pour rendre ces données réutilisables en toute sécurité. Les modèles développés, basés sur des représentations linguistiques avancées, montrent des performances prometteuses pour la reconnaissance des entités sensibles dans le texte médical. Dans une autre phase de nos travaux, nous avons étudié l'application de l'apprentissage fédéré (FL) pour l'extraction sécurisée d'informations personnelles à partir des DME. FL permet d’entrainer des modèles collaboratifs entre plusieurs institutions sans centraliser les données sensibles, préservant ainsi la confidentialité des patients. Nos résultats montrent que les modèles fédérés atteignent des performances proches des modèles centralisés tout en maintenant une protection des données. Par exemple, en utilisant le modèle BERT multilingue dans un environnement fédéré simulant 20 hôpitaux, notre modèle fédéré a obtenu un score F1 de 75,7 %, proche des 78,5 % de l'approche centralisée, mettant en évidence le potentiel de FL pour l'analyse de données de santé tout en réduisant les risques liés à la confidentialité. Enfin, nous avons exploré les vulnérabilités de l'apprentissage fédéré, notamment les attaques exploitant les gradients partagés pour extraire des informations sensibles. Nous avons simulé l'attaque "Decepticons", révélant que des données personnelles telles que les identifiants des patients et des observations médicales peuvent être récupérées avec des taux alarmants allant jusqu'à 90 %. En réponse, nous discutons de contre-mesures telles que la confidentialité différentielle et l'agrégation sécurisée, tout en insistant sur la nécessité d'améliorer ces défenses face à des menaces de plus en plus sophistiquées. Ces travaux ouvrent la voie à des avancées futures pour renforcer la sécurité des systèmes d'apprentissage fédéré, en développant des mécanismes adaptatifs et spécifiquement adaptés aux données médicales.

Une fistule périanale est une condition médicale complexe pour laquelle les traitements actuels présentent une efficacité limitée. Les travaux de cette thèse proposent une approche innovante reposant sur l’utilisation de Poly(glycérol sébacate) acrylate aminé (PGSAA), un polymère développé par TISSIUM et ouvrant des perspectives prometteuses pour la réparation atraumatique des tissus. Cette thèse explore la formulation et l'évaluation des performances de composites PGSAA/ porogène, conçus pour obstruer durablement le trajet fistuleux malgré les contraintes mécaniques de la zone périanale, tout en favorisant la régénération tissulaire, et sans léser les muscles sphinctériens avoisinants. Après avoir induit une porosité permettant la croissance tissulaire au sein du PGSAA, deux méthodes de polymérisation in situ (par activation lumineuse ou par oxydo-réduction) ont été mises au point. L’activation par oxydo-réduction a été sélectionnée car la méthode permet de réticuler plus efficacement les matériaux dans des fistules qui sont étroites et saignent lors du traitement. Dans un second temps, le raffinement de la composition de ce matériau PGSAA/porogène a amélioré sa force de fixation et permis la rétention dans la fistule dans la période post-opératoire, dans un modèle porcin. Une étude chronique in vivo a mis en évidence la résistance à l'extrusion et l'intégration tissulaire des composites PGSAA/ porogène dans les fistules porcines. Ces travaux démontrent le potentiel de notre pâte injectable, poreuse et auto-fixante comme nouveau traitement pour fistules périanales et établissent les bases pour le transfert vers la pratique clinique qui permettra d’évaluer l’efficacité du produit dans des fistules humaines.

Cette thèse a étudié les associations de l’exposition à la pollution atmosphérique et les espaces verts pendant la grossesse avec la prévalence de l'asthme, de la rhinite, de l'eczéma et leur multimorbidité chez les enfants. Des données des suivis à 6 (n=1325) et à 12 ans (n=1119) de la cohorte bretonne mère-enfant Pélagie, ont été analysées. L'asthme, la rhinite, l'eczéma et un phénotype de multimorbidité ont été définis à l'aide de questionnaires validés. Les expositions pendant la grossesse ont été estimées à l'adresse résidentielle de chaque participant : les concentrations de PM2,5 et de NO2 à l'aide de modèles land use regression, et les espaces verts à l'aide de l'indice de végétation par différence normalisée (NDVI) dans un rayon de 300m. Des régressions logistiques ajustées, avec une stratification supplémentaire selon les zones urbaines et rurales, ont été réalisées. À 6 et 12 ans, la prévalence de l'asthme, de la rhinite, de l'eczéma et de la multimorbidité était respectivement d'environ 12 %, 23 %, 22 % et 11 %, et 60 % des mères vivaient en zones rurales pendant leur grossesse. Globalement, dans les analyses non stratifiées, nous n’avons pas observé des associations significatives entre le PM2,5 et de NO2 et les maladies d’intérêt. Cependant, des tendances pour l'asthme, l'eczéma et le phénotype de multimorbidité ont été observées. De même, le NDVI n'a pas montré d'associations significatives lors des deux suivis, à l'exception de l'eczéma et de la catégorie des enfants atteints d’une seule maladie à 6 ans, pour lesquels des associations protectrices ont été observées. Ces résultats soulignent la nécessité de recherches supplémentaires, en particulier au sein des populations rurales, afin de clarifier la relation de la pollution atmosphérique et les espaces verts pendant la grossesse, avec la santé respiratoire et les allergies chez l'enfant.

Staphylococcus aureus est une bactérie pathogène redoutable, dotée d'une remarquable capacité d'adaptation. Grâce à une régulation génique complexe, cette bactérie déploie de nombreux mécanismes pour survivre aux conditions stressantes. Les ARN régulateurs (ARNrég) figurent parmi les acteurs de cette réponse adaptative, modulant l'expression de leurs cibles au niveau post-transcriptionnel et contribuant ainsi à une réponse rapide et ciblée. Parmi les ARNrég identifiés chez S. aureus, certains se distinguent par leur sensibilité environnementale, étant exprimés en réponse à des conditions spécifiques. Ce travail s’est focalisé sur la caractérisation de RsaOI, un ARNrég issu d’un environnement génétique fortement sollicité lors de stress environnementaux variés. RsaOI est induit dans des conditions de stress affectant la paroi, dont l’acidification et l’exposition aux glycopeptides. Son accumulation est dépendante du système à deux composants VraSR, connu pour son rôle majeur dans la réponse aux antibiotiques ciblant la paroi. L’étude des cibles de RsaOI, réalisée grâce à des approches omiques et la méthode MAPS, a révélé son implication dans des processus essentiels : la réparation de l'ADN, la dynamique de la paroi, ainsi que le métabolisme. Parmi ces cibles figure l’opéron lac, impliqué dans la métabolisation du galactose et dont l'activité influence la structure du peptidoglycane. Dans ce travail, RsaOI apparait comme un médiateur agissant à l'interface entre la réponse au stress de la paroi et la régulation métabolique.

La communauté scientifique se doit de maximiser la valeur des données des essais cliniques en les partageant pour générer de nouvelles connaissances. Celles-ci pouvant potentiellement améliorer la santé des populations, le partage peut être considéré comme un impératif éthique et scientifique. Devant cette promesse, les différentes parties prenantes des recherches telles que les patient·es, les financeurs, les chercheur·ses, les décideurs publics, les institutions, les industriels et les éditeurs s’accordent globalement pour encourager le partage. Toutefois, la communauté scientifique est contrainte d’évoluer dans un cadre « aussi ouvert que possible, aussi fermé que nécessaire » à la limite de l’injonction contradictoire. D’un côté, elle est encouragée voire obligée de partager, d’un autre, le partage lui est complexe à mettre en oeuvre dans le contexte juridique actuel. Il est donc nécessaire d’évaluer l’impact réel du partage et de proposer des recommandations permettant de le rendre faisable. Dans ce manuscrit, nous explorons les principes d’intégrité scientifique qui régissent un partage responsable des données de la recherche clinique. Nous présentons également les recommandations que nous avons élaborées, avec les différentes parties prenantes, permettant de rendre possible le partage des données individuelles issues de recherches cliniques dans le contexte juridique français. D’un point de vue quantitatif, nous rapportons les résultats de notre analyse rétrospective de la politique de partage de la revue Annals of Internal Medicine – pionnière sur cet aspect – sur une durée de 10 ans entre 2007 et 2017. Bien que nous n’ayons pas réussi à démontrer l’impact du partage des données, cette étude permet d’informer les journaux biomédicaux à propos des politiques de partages et ouvre des perspectives dans le contexte actuel, à l’heure où les pratiques de partage sont probablement plus fréquentes. Arriver à un partage efficace, maximisant réellement la valeur des données issues de la recherche clinique reste un objectif difficile à atteindre. L’élaboration de recommandations prenant en compte le contexte juridique local a été une tâche longue et difficile. Par ailleurs, au vu de la complexité de la mise en oeuvre d’un partage responsable dans ce contexte, nous pensons qu’une adaptation du cadre juridique est indispensable. Cela inclurait non seulement la simplification des formalités permettant de traiter des données, mais également une intensification des contrôles et des peines appliquées en cas d’usages illicites de données, comme les tentatives de réidentification des personnes à leur insu.

Les hépatopathies diffuses représentent un problème de santé mondial majeur, avec des complications importantes, une morbidité et une mortalité élevées. Cette thèse se concentre sur la stéatose, la surcharge en fer hépatique et la fibrose hépatique. Pour ces pathologies, la quantification précise de la graisse hépatique, du fer et de la fibrose est cruciale pour le diagnostic, l'évaluation pronostique, la gestion du traitement et le suivi. Compte tenu des limites de la biopsie hépatique, des biomarqueurs non invasifs basés sur l'IRM tels que PDFF, R2* et la rigidité ont été rapidement développés. La thèse est structurée en trois chapitres, correspondant à la quantification de la graisse, du fer et de la fibrose hépatiques. Chaque chapitre inclut une étude associée. L’annexe présente le logiciel gratuit MRQuantif, qui permet la quantification de la graisse et du fer. Dans l'ensemble, l'IRM quantitative pour la mesure de la graisse, du fer et de la fibrose hépatiques a été largement validée pour son caractère non invasif, sa précision et sa reproductibilité.

La fusion ETV6::RUNX1 est associée à un bon pronostic de la leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B (LAL B), le cancer pédiatrique le plus fréquent. Cependant, la rechute peut encore survenir chez 15 % des patients dans la moelle osseuse et dans les sites extramédullaires (gonades et système nerveux central), en raison d'une chimiorésistance. Les cellules leucémiques remodèlent le microenvironnement à leur profit, lui conférant ainsi un rôle protecteur pour les blastes grâce aux interactions intercellulaires et à une communication. L’équipe a montré un possible rôle de la tétraspanine 29 ou CD9 dans la migration des cellules de LAL B, ainsi que sa régulation par le facteur HIF-1ɑ répondant à l’hypoxie. L’objectif de ma thèse était d’étudier l’impact du microenvironnement sur la mobilité des cellules de LAL B. Notre modèle a montré une régulation de CD9 par les variations physico-chimiques du milieu. La migration induite par le sécrétome des cellules souches mésenchymateuses (CSM) s’est retrouvée bloquée par un anticorps anti-CD9 contrairement à l’adhérence. En revanche, le KO de CD9 n’a eu aucun effet sur la migration, ce qui pourrait s’expliquer par une perturbation des microdomaines enrichis en tétraspanines (MET) par la fixation de l’anticorps. Mes résultats suggèrent cependant qu’une autre tétraspanine pourrait être impliquée dans la migration des lignées de LAL B et fournissent une nouvelle piste d’étude pour la compréhension des mécanismes de migration. En parallèle, j’ai développé un modèle in vivo original pour l’étude des LAL B, la membrane chorio-allantoïque (CAM) d’embryon de poulet. J’ai fait la preuve de concept de la prise de greffe des lignées de LAL B sur la CAM mais la migration dans les tissus est beaucoup plus faible voire non détectable.