La maladie de Parkinson est la deuxième maladie neurodégénérative la plus répandue dans le monde. L’apparition des premières modifications physiologiques liées à la maladie peuvent apparaître jusqu’à 15 ans avant les premiers tremblements. L’objectif de ces travaux est de développer des méthodes d’IRM quantitatives permettant de quantifier avec précision deux neuromarqueurs de la maladie. Le premier neuromarqueur identifié est un dépôt anormal de fer dans les noyaux gris centraux du cerveau. Des approches d’acquisition IRM pondérées en susceptibilité magnétique ont été optimisées pour obtenir un temps d’acquisition réduit couplé avec une quantification robuste. La partie reconstruction des cartes de susceptibilité magnétique a permis d’identifier une chaîne de traitement suffisamment robuste pour distinguer deux groupes d’âge. Le second neuromarqueur est l’agrégation la protéine alpha-synucléine. Des approches d’acquisition par CEST (chemical exchange saturation transfer) ont été développées pour cibler au mieux les protéines de manière non-invasive. Une séquence a notamment été développée en ce sens. Ces différentes approches ont permis d’affiner la quantification et visualisation de neuromarqueurs liés à la maladie de Parkinson. Elles pourront servir en clinique à orienter au plus tôt les patients vers une offre thérapeutique adaptée.

Des études ont montré qu’une stimulation sensorielle intervenant dans un délai restreint après le départ de crise peut interrompre les absences épileptiques (AE) typiques de l’épilepsie absence de l’enfant. Nous avons développé des algorithmes de détection précoce des AE à partir de données électroencéphalographiques (EEG) destinés à être intégrés dans un système en boucle fermée capable d’interférer avec les crises par stimulation sensorielle. Dans le but de comprendre la dynamique des AE, nous proposons également un modèle computationnel d’AE basé sur un formalisme de type masses neurales. Ce modèle informé par la neurophysiologie et impliquant des circuits corticaux-sous-corticaux constitue une base pour l’étude de l’effet de stimulations sensorielles et nous a permis de tester et d’évaluer certaines hypothèses concernant les mécanismes impliqués dans l’initiation, la dynamique et la terminaison des AE. Un protocole permettant la génération d’EEG patients-spécifiques réalistes est également introduit. Ce protocole implique une localisation de sources avec une nouvelle méthode parcimonieuse (APESISSY) – ici présentée et évaluée – ainsi qu’un algorithme génétique intégrant un nouvel indice de similarité entre séries temporelles intrinsèquement normalisé (Vecmatch) – également présenté et évalué – permettant une comparaison quantitative entre EEG réels et simulés. L’ensemble des études (modélisation + localisation de sources) menées dans le cadre de cette thèse permet de dresser le portrait d’une épilepsie typiquement inhibitrice impliquant des circuits associatifs.

L’épilepsie est une maladie neurologique fréquente et invalidante. Sa définition repose sur des critères électroencéphalographiques. L’électroencéphalographie (EEG) est donc un examen essentiel pour poser le diagnostic de la maladie. Parmi les multiples causes de l’épilepsie, nous avons choisi d'étudier les dysplasies corticales focales (FCD) et les accidents vasculaires cérébraux (AVC). Pour ce faire, nous avons simulé, via un modèle computationnel appelé eCOALIA, des EEG de participants sains, mais également de patients atteints d’une épilepsie due à une FCD ou AVC, en état de repos. Ces différentes simulations, dans des contextes physiologiques ou pathologiques, nous ont permis d'étudier, via le modèle, les modifications neurobiologiques en cause et leur localisation au sein du cortex cérébral. Pour que les simulations soient le plus proches possible des EEG réels des participants, nous avons également développé des méthodes de comparaison des EEG, via le calcul d'index de similarité. Enfin, nous avons automatisé une partie des simulations afin de permettre l’utilisation de ce modèle en pratique clinique à l’avenir. Ce travail porte sur la modélisation d’EEG proches d’EEG réels pour simuler des « jumeaux » virtuels, ce qui permet de personnaliser la compréhension de la maladie et la prise en charge de celle-ci à un niveau individuel.

L’insuffisance ovarienne prématurée est une pathologie hétérogène caractérisée par un arrêt de la fonction ovarienne avant l’âge de 40 ans. La contribution génétique apparaît majeure dans l’IOP, bien que les mécanismes moléculaires impliqués ne restent que partiellement élucidés. L’objectif de cette thèse est d’explorer la complexité de l’architecture génique de l’IOP. Dans un premier volet, ce travail identifie SWSAP1 comme un nouveau gène d’IOP. L’analyse fonctionnelle, réalisée par le test de recombinaison homologue IH-HR, a permis de valider l’impact pathogène de variants retrouvés dans SWSAP1 et ZSWIM7, deux gènes participant au complexe Shu, structure essentielle à la recombinaison homologue méiotique. Dans un second temps, cette thèse met en évidence l’importance des variations du nombre de copies au sein du gène FSHR, en soulignant la diversité des altérations génétiques. Enfin, l’étude d’une cohorte de patientes porteuses de réarrangements chromosomiques apparemment équilibrés a permis d’identifier des gènes candidats localisés aux points de cassure, susceptibles de jouer un rôle clé dans la physiopathologie de l’infertilité féminine. Dans son ensemble, ce travail illustre la richesse et la complexité de l’architecture génique de l’IOP, en combinant des approches de cytogénétique, de génomique et de validation fonctionnelle. Il contribue à affiner les stratégies de diagnostic génétique, à élargir le spectre des gènes impliqués dans la physiopathologie ovarienne et à ouvrir la voie à une prise en charge plus personnalisée des patientes.

Chaque interaction entre les patients et les professionnels de santé représente une opportunité pour encourager un changement des comportements de santé. Nous avons conçu une intervention de type repérage précoce et intervention brève (RPIB), assistée par une application, visant à améliorer les habitudes de vie (alimentation, activité physique, alcool et tabac) en soins de routine. L’objectif de cette thèse était d’évaluer la faisabilité, l’acceptabilité et l’efficacité de cette intervention à l’hôpital et dans une unité mobile de prévention. Le RPIB a démontré une bonne faisabilité dans les deux contextes. A l’hôpital, l’intervention durait en moyenne 20 minutes. Dans l’unité mobile, bien que plus longue, l’intervention a atteint des publics vulnérables grâce au soutien des professionnels locaux. Dans les deux cas, elle a été bien acceptée par les participants et les professionnels l’ont perçue comme un outil pertinent et utile pour la prévention. Le RPIB a permis d’améliorer le nombre de recommandations de santé suivies un mois après chez les patients qui en ont bénéficié. CliniCAP représente donc un outil prometteur pour intégrer la prévention dans les soins de routine et la rendre plus accessible. Des travaux sont encore nécessaires pour étudier, par exemple, son déploiement à large échelle ou son efficacité à long terme.

Les nouvelles substances psychoactives (NPS) représentent un défi croissant pour la toxicologie clinique, médico-légale et les politiques de santé publique. Leur propagation rapide, leur diversité chimique et leur faible niveau de caractérisation analytique compliquent leur identification et leur interprétation toxicologique. Le métabolisme de ces substances, souvent inconnu, constitue un verrou important à la caractérisation de biomarqueurs fiables de consommation. Cette thèse propose une approche transversale visant à identifier des métabolites pertinents de plusieurs NPS à travers une combinaison de modèles expérimentaux (in vivo, in vitro, ex vivo), de prédictions in silico, et de traitement bio-informatique de données par réseau moléculaire. Des études portant sur l’eutylone, le 25E-NBOH ou encore l’AP-237 illustrent l’intérêt de croiser les données issues de matrices humaines réelles, de lignées cellulaires et de modèles alternatifs. L’utilisation de la spectrométrie de masse haute résolution (LC-HRMS), couplée à des outils bio-informatiques comme le réseau moléculaire, a permis d’identifier de nouveaux métabolites comme marqueurs de consommation. Ce travail souligne la complémentarité des approches et propose un arbre décisionnel pour guider les futures investigations métaboliques sur les NPS émergents. Ces résultats apportent des éléments nouveaux pour la communauté scientifique, et complètent les outils de détection en contexte clinique ou médico-légal. Ils ouvrent la voie à des stratégies plus réactives, robustes et anticipatrices pour faire face à l’évolution rapide des substances de synthèse sur le marché illicite.

Cette thèse étudie l’approche multimodale basée sur le traitement de signal sur graphe (TSG) pour intégrer la connectivité cérébrale structurelle et les signaux BOLD, mesurés par l’IRM de diffusion et fonctionnelle, respectivement. Dans une première partie, nous utilisons la théorie des graphes pour extraire les régions cérébrales liées à la dépression. Puis, du point de vue du TSG, nous montrons que l’analyse multimodale apporte une plus grande précision dans la classification d'adolescents anxieux et dépressifs, par rapport aux analyses unimodales. Dans une deuxième partie, nous essayons d’améliorer la localisation du signal à la fois dans le domaine spatial et spectral du graphe. Pour ce faire, nous concevons des paquets d’ondelettes sur graphe afin de créer un nouvel ensemble de transformées qui prennent mieux en compte la structure sous-jacente du graphe. Ensuite, nous exploitons et étendons l’approche Slepian de graphe qui vise à se concentrer sur un ensemble spécifique de nœuds sans exclure le sous-graphe. Nous proposons une décomposition spectrale des signaux BOLD dans des structures cérébrales localisées ainsi qu’une méthode de filtrage permettant d’examiner les patterns d’interactions entre les réseaux cérébraux. Dans une troisième partie, nous développons l’apprentissage sur graphe en utilisant les réseaux de neurones convolutionnels pour intégrer la structure et la fonction.

Cette thèse porte sur l'amélioration de la segmentation et de la détection des lésions de sclérose en plaques (SEP) dans l'IRM de la moelle épinière, une tâche important et complexe en pratique clinique. Une étude de la segmentation manuelle des lésions a mis en évidence une variabilité importante entre les experts, soulignant la nécessité de méthodes automatisées robustes et sensibles. Pour y répondre, nous avons étudié des stratégies de fusion pour combiner l'information de plusieurs images acquises avec des séquences IRM différentes. La fusion tardive s’est révélée particulièrement efficace, surpassant nettement les modèles basés sur une seule séquence. Enfin, la thèse introduit LesionSCynth, un cadre simple et efficace pour la synthèse de lésions réalistes de la moelle épinière, ce qui permet d'améliorer les performances dans des contextes de données limitées et de réduire la dépendance aux annotations manuelles. Globalement, les contributions de cette thèse font progresser le développement d’outils de segmentation fiables, généralisables et économes en données pour l’analyse des lésions de la moelle épinière dans la SEP.

Le testicule humain, en tant que site immuno-privilégié, est susceptible d’abriter certains virus bien au-delà de leur élimination systémique. Cette capacité à constituer un réservoir viral, en particulier pour des virus émergents tels que Zika (ZIKV), soulève d’importantes questions en santé publique, notamment en lien avec la transmission sexuelle. Si certains virus, comme le virus des oreillons, déclenchent une réponse inflammatoire aiguë associée à une clairance virale, d’autres comme le ZIKV persistent silencieusement dans les cellules germinales, contribuant à une excrétion prolongée dans le sperme. Dans ce contexte, mon projet de thèse a eu pour objectif d’étudier les interactions entre virus émergents et testicule humain à travers trois axes principaux :(i) l’infection testiculaire par CHIKV dont l’excrétion séminale prolongée a été récemment observée ; (ii) l’exploration des populations immunitaires gonadiques au cours de la vie; (iii) la caractérisation des réponses immunitaires innées des cellules myoïdes péritubulaires (PMCs). J’ai démontré pour la première fois la capacité du CHIKV à infecter le testicule humain ex vivo ainsi que le testicule simien in vivo, avec un tropisme marqué pour les PMCs. En culture, ces cellules se sont révélées fortement permissives à l’infection, contrairement aux cellules germinales non permissives. L’impact de l’infection sur les PMCs suggère un possible effet délétère de l’infection par le CHIKV sur l’homéostasie testiculaire et la fertilité. J’ai également établi un atlas des populations immunitaires gonadiques humaines à partir de données de transcriptomique unicellulaire, identifiant des populations hétérogènes de macrophages dans les gonades. Ces résultats forment un socle indispensable à la caractérisation de leurs fonctions lors d’une infection virale. Enfin, j’ai mis en évidence le rôle de sentinelles des PMCs dans le testicule. Leurs réponses immunes innées différentielles selon les virus et les voies de PRR activées (RIG-I/MDA5/TLR3, TLR2/6, STING) pourraient contribuer à orienter l’issue des infections virales du testicule vers la clairance ou la persistance. Dans l’ensemble, mes travaux apportent un éclairage nouveau sur le tropisme de virus émergents pour le testicule et sur la réponse des cellules testiculaires face à ces infections. Ils ouvrent notamment la voie à des investigations dans des cohortes de patients afin de déterminer l’impact de l’infection CHIKV sur la fertilité masculine. Ils soulignent également la spécificité fonctionnelle des PMCs, et offrent des pistes pour mieux comprendre les mécanismes qui sous-tendent la persistance ou l’élimination virale dans le testicule humain. Ces données sont importantes pour mieux comprendre, anticiper et prévenir les risques liés aux infections virales testiculaires.

La maladie d’Alzheimer est l’une des maladies neurodégénératives les plus courantes. En France, environ 1 million de personnes sont touchées par cette maladie. Cette maladie se caractérise par l’apparition dans le cerveau de plaques séniles et de dégénérescences neurofibrillaires dues à l’auto-association des protéines Tau. De nos jours, il n’existe aucun traitement efficace pour ralentir ou stopper la maladie, ni de diagnostic fiable. L’objectif de cette étude est de développer une molécule capable d’inhiber la formation des neurodégénérescences en ciblant la fibrillation de Tau et de localiser les lésions grâce à un radionucléide. À partir de la séquence PHF6/β1 jouant un rôle crucial dans la formation des filaments, une cinquantaine d’hexapeptides ont été synthétisés. Ces hexapeptides ont été classées en fonction de leurs propriétés amyloïdes et agrégatives puis testées sur un modèle mono-peptidique in vitro PHF6-PHF6. Six hexapeptides ont montré une inhibition de plus de 50% de la fibrillation de PHF6, sans augmenter la formation des structures sédimentables après 24h. Par ailleurs, aucun des hexapeptides n’induit de mortalité cellulaire à 24h et 48h. Deux d’entre eux ont été couplés au chélateur de métal, le DOTA puis radiomarqués au Scandium-44 ou au Cuivre-64 pour créer des sondes moléculaires. Les expériences ont permis d’identifier les conditions optimales de radiomarquage et de confirmer la stabilité des sondes dans des solutions biologiques in vitro, sans induire de toxicité sur la viabilité cellulaire. Des études complémentaires sont prévues pour évaluer l’effet préventif des hexapeptides sur le développement des lésions cérébrales pathologiques et pour localiser ces lésions dans un modèle murin transgénique.