La réparation endovasculaire des anévrismes aortiques abdominaux (EVAR) et l’implantation valvulaire aortique transcathéter (TAVI) sont des interventions endovasculaires pour lesquelles l’analyse des images CT préopératoires est une étape préalable au planning et au guidage de navigation. Dans le cas de la procédure EVAR, les travaux se concentrent spécifiquement sur la question difficile de la segmentation de l’aorte dans l’imagerie CT acquise sans produit de contraste (NCCT), non encore résolue. Dans le cas de la procédure TAVI, ils abordent la détection des repères anatomiques permettant de prédire le risque de complications et de choisir la bioprothèse. Pour relever ces défis, nous proposons des méthodes automatiques basées sur l’apprentissage profond (DL). Un modèle entièrement supervisé basé sur la fusion de caractéristiques 2D-3D est d’abord proposé pour la segmentation vasculaire dans les NCCT. Un cadre faiblement supervisé basé sur des pseudo-labels gaussiens est ensuite envisagé pour réduire et faciliter l’annotation manuelle dans la phase d’apprentissage. Des méthodes hybrides faiblement et entièrement supervisées sont finalement proposées pour étendre la segmentation à des structures vasculaires plus complexes, au-delà de l’aorte abdominale. Pour la valve aortique dans les CT cardiaques, une méthode DL de détection en deux étapes des points de repère d’intérêt et entièrement supervisée est proposée. Les résultats obtenus contribuent à l’augmentation de l’image préopératoire et du modèle numérique du patient pour les interventions endovasculaires assistées par ordinateur.

Les bactéries au métabolisme ralenti (tolérantes et persistantes) sont capables de survivre aux antibiotiques ce qui contribue à l’échec des traitements et à la rechute des infections. Les systèmes toxine-antitoxine (TA) font partie des mécanismes participant à la formation des bactéries tolérantes/persistantes. Chez Staphylococcus aureus, un pathogène humain majeur, l’antitoxine ARN SprF1 appartenant au système TA de type I SprG1/SprF1, peut se fixer sur les ribosomes ce qui entraine une atténuation de la traduction et favorise la formation des bactéries persistantes. Afin de mieux comprendre le rôle de SprF1 dans l’adaptation de S. aureus aux antibiotiques, nous nous sommes intéressés à l’étude de la régulation du système SprG1/SprF1 et à l’identification du targetome de SprF1. Par des approches in silico et par la technique MAPS (MS2 Affinity Purification coupled with RNA Sequencing), nous avons mis en évidence 12 cibles ARNm de SprF1, dont l’ARNm sprG1. Nous avons ensuite démontré que SprF1 interagi, in vitro, avec les ARNm yidC et rpmE2, le premier codant une protéine insertase et le second la protéine ribosomale L31, et que cette interaction entraîne une modulation de l’expression des protéines YidC et RpmE2. Par la suite, nous avons observé que la surexpression de rpmE2 favorise la tolérance aux antibiotiques ce qui pourrait contribuer au phénotype de persistance induit par SprF1. Les résultats présentés dans ce travail de thèse montrent donc que certaines antitoxines de type I agissent comme des ARN régulateurs typiques qui, en interagissant avec plusieurs cibles, ont un rôle dans l’adaptation des bactéries à leur environnement.

La détection numérique de la fragilité à l'aide de capteurs embarqués chez les personnes âgées permet une détection pertinente des signes de fragilité physique (vitesse de marche et niveau d'activité physique) en tant que critères d'évaluation intermédiaires. Néanmoins, elle ne permet pas, à ce stade, de poser un diagnostic de fragilité d'un niveau de preuve équivalent à celui du diagnostic clinique. Le niveau de preuve le plus élevé semble concerner les accéléromètres triaxiaux. L’acceptabilité a priori d’un dispositif multimodal expérimental de détection de la fragilité a été évaluée. Le dispositif a inclus un accéléromètre porté en médaillon ou à la ceinture, une montre connectée intégrant un accéléromètre, une balance connectée, un tensiomètre connecté et une tablette connectée. L’acceptabilité a priori, c’est-à-dire avant l’utilisation du dispositif en vie réelle, est plutôt favorable. Le grand nombre de capteurs connectés apportés à la personne en même temps lors de la première visite à domicile peut expliquer pourquoi le confort d’utilisation a priori exprimé n'est pas aussi favorable que l’utilité perçue a priori. Ces résultats soulignent la nécessité d'une grande facilité d'utilisation et d'un fonctionnement quasi-parfait du système connecté pour une bonne acceptabilité.

La resynchronisation (CRT) est une thérapeutique centrale de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection altérée. La réponse à la CRT est difficile à prévoir et près de 30% des patients ne sont pas répondeurs. L’épaisseur myocardique analysée par le scanner cardiaque avant implantation permet de stratifier le degré de réponse à la CRT. Cette technique d’imagerie permet également d’apprécier l’importance du remodelage ventriculaire gauche après implantation. Le risque de mort subite après implantation d’une CRT évolue également et est corrélé au degré de réponse à cette thérapeutique. En pratique clinique, ce risque est difficile à évaluer en utilisation les paramètres cliniques ou échocardiographiques. L’imagerie de coupe semble également intéressante dans la prédiction des arythmies ventriculaires. En effet le degré d’affinement myocardique calculé par scanner cardiaque permet d’apprécier le risque rythmie ventriculaire. L’optimisation de la CRT et l’amélioration de la réponse passe également par le developpement de nouveaux outils techniques. La stimulation endocavitaire ventriculaire gauche puis l’apparition de la stimulation physiologique de la branche gauche ouvre une nouvelle ère rythmologique afin d’améliorer la prise en charge des patients requiérant une resynchronisation cardiaque.

Le lymphome folliculaire (FL) est le lymphome non-hodgkinien indolent le plus fréquent qui représente 20 à 25% des cas. Le FL est dans 90% des cas caractérisé par la translocation chromosomique t(14;18) des lymphocytes B, qui entraine la surexpression de BCL-2. Pour se développer, le FL est dépendant de son microenvironnement qui fournit notamment des signaux de survie et de prolifération aux lymphocytes B. Ce microenvironnement est composé en partie de cellules stromales lymphoïdes (LSC), qui, dans un contexte physiologique, structurent l’organe et soutiennent la mise en place de réactions immunitaires dans les centres germinatifs. En revanche, dans un contexte pathologique, ces cellules vont acquérir un phénotype pro-tumoral et sécréter des chimiokines telle que CXCL12, dérégulant l’homéostasie du tissus. Les mécanismes impliqués dans la transition de ces cellules vers un phénotype de type fibroblaste associé au cancer ne sont, à ce jour, pas connus. Au cours de mon projet de thèse, j’ai mis en évidence le rôle de KDM6B, une déméthylase spécifique de la marque H3K27, dans la différenciation des LSC physiologiques et pathologiques. J’ai également identifié une nouvelle voie de signalisation impliquée dans la différenciation pathologique des LSC, impliquant le facteur de transcription STAT1 sous l’influence de l’IL-4 sécrétée par les lymphocytes TFH. L’impact de l’activation de cette voie sur les lymphocytes B de FL reste encore à décrire.

Les travaux de cette thèse s’inscrivent dans le contexte clinique visant à optimiser le geste lors des interventions endoventriculaires cardiaques. Cette recherche se concentre principalement sur le guidage en vue du diagnostic et du traitement des affections endoventriculaires à l’aide de cathéters. L’intervention considérée est la biopsie endoventriculaire utilisée pour diagnostiquer les patients atteints de sarcoïdose cardiaque. En effet, le cathéter doit être guidé avec précision vers la zone de fibrose. Cependant, l’absence d’informations visuelles précises sur la localisation de la fibrose pendant l’intervention accroît le risque de faux négatifs pour les échantillons prélevés. De plus, il existe un risque de complications telles que la perforation myocardique, également appelée tamponnade cardiaque. Les objectifs de cette thèse sont articulés en deux parties distinctes : La première partie, préopératoire, consiste à élaborer un modèle 3D du cœur, englobant le ventricule gauche, le ventricule droit et le myocarde. Ce modèle est construit à partir de segmentations d’images d’IRM, notamment des séquences ciné pour les structures principales et LGE pour localiser les zones de fibrose. Les méthodes de segmentation développées reposent sur l’apprentissage profond, et la méthode de segmentation de la fibrose fait l’objet d’une publication en cours. La seconde partie, peropératoire, vise à assis- ter la procédure en fournissant des informa- tions précises sur l’anatomie et la localisation de la zone fibrosée. Cela permet d’optimiser le positionnement du cathéter en périphérie de cette zone fibrosée, contribuant ainsi à améliorer la précision et l’efficacité de l’intervention. Enfin, l’ensemble de la chaîne de traitement a été expérimenté avec succès sur trois patients, procurant ainsi un retour d’expérience du clinicien. Ces avancées visent à réduire les risques liés à la biopsie endoventriculaire et à accroître la précision du diagnostic de la sarcoïdose cardiaque, ouvrant ainsi la voie à des progrès significatifs dans la prise en charge de cette pathologie.

La Stimulation Cérébrale Profonde est une thérapie symptomatique de la maladie de Parkinson qui vise à améliorer la qualité de vie du patient. Pour être efficace, cette procédure chirurgicale dépend de la mise en place d'électrodes de stimulation dans des régions sous-corticales de taille submillimétrique. Cette thèse se concentre sur l'optimisation de la localisation d'une de ces neuroanatomies d'intérêt, à travers le développement d'outils d'assistance. Plus spécifiquement, la première contribution de cette thèse concerne le développement d'une méthode automatique d'interprétation des signaux électrophysiologiques enregistrés par des électrodes pendant l'opération. Cette initiative répond à notre volonté de fournir un outil d'aide à la décision basé sur une approche probabiliste et cohérent avec les besoins cliniques. La seconde contribution concerne le développement et l'évaluation d'une intelligence artificielle générative pour la simulation de ces signaux électrophysiologiques, constituant la première étape du développement de simulateurs didactiques pour la formation d'internes en médecine qui s'intéressent à l'analyse neurophysiologique interventionnelle.

Le glioblastome (GBM) est la plus fréquente des tumeurs cérébrales malignes. Son pronostic reste très mauvais malgré des thérapeutiques multimodales, la médiane de survie étant d’environ 15 mois. Le reticulum endoplasmique (RE) est un organite intracellulaire aux rôles multiples, notamment la production et le repliement des protéines. Dans certaines conditions de stress cellulaire, le RE peut être soumis à une accumulation de protéines mal repliées et déclencher l’Unfolded Protein Response (UPR). L’UPR est un processus adaptatif permettant soit de rétablir l’homéostasie protéique, soit de déclencher une apoptose. Dans cette thèse, nous proposons d’étudier le rôle de l’UPR dans l’agressivité du glioblastome, et d’essayer de déterminer dans quelle mesure son ciblage par des agents pharmacologiques innovants a un impact sur le pronostic oncologique. Pour cela, nous avons commencé par démontrer que IRE1, une protéine senseur de l’UPR, a um impact sur l’agressivité tumorale, notamment par son activité d’épissage de l’ARNm codant pour XBP1. La signalisation induite par xpb1 entraine une infiltration macrophagique, une néo- angiogénèse et um profil invadif des GBM. Ensuite, nous proposons de definir une drogue ciblant l’axe IRE1/xpb1, la drogue candidate retenue étant le MKC8866, un inhibiteur sélectif de l’activité RNase d’IRE1. Enfin, nous proposons d’évaluer l’impact de cet inhibiteur sur le développement tumoral, par le biais d’un ciblage intracérébral, couplé à une exérese et une radio-chimiothérapie, dans un modele syngénique murin innovant. Ce ciblage nous a permis de mettre en évidence un bénéfice oncologique à cibler IRE1 en plus des thérapeutiques conventionnelles. Ce travail constitue une preuve de concept préclinique de l’efficacité du ciblage de l’UPR, et propose um modele préclinique de l’efficacité du ciblage de l’UPR, et propose um modele préclinique innovant pouvant servir à l’étude d’autres voies de signalisation d’intérêt.

La fibrose hépatique est une réponse de cicatrisation excessive induite par des lésions chroniques. Elle se caractérise par une accumulation de matrice extracellulaire (MEC), principalement constituées de collagène 1 (COL1), qui augmente la rigidité des tissus et entraîne un grave dysfonctionnement du foie. L'activation des cellules étoilées du foie (CEF), induite par le facteur de croissance TGFB1, est le principal processus à l'origine de la fibrose hépatique. Afin d'étudier la dynamique des CEF durant le développement et la réversion de la fibrose, nous avons développé un modèle multi-échelle intégrant les différents états des CEF ainsi que leur production de COL1, sous influence du TGFB1. Ce modèle est implémenté avec le langage Kappa, qui est un langage de réécriture de graphes à sites. En plus d'être le premier modèle multi-échelle de Kappa, ce modèle nous a permis de capturer la plasticité des cellules étoilées durant le développement et la réversion la fibrose. Les prédictions du modèle montrent que l'état d'inactivation des CEF joue un rôle essentiel dans le développement de la fibrose. Le modèle a été validé par de nouvelles expériences chez la souris et les prédictions ont été validées avec des données de RNAseq chez des patients fibrotiques.

Le développement fœtal est une période particulièrement vulnérable aux déséquilibres du milieu dans lequel il se déroule. Le testicule fœtal joue un rôle capital dans la masculinisation des organes reproducteurs via sa fonction endocrine, et toute altération peut engendrer un spectre de malformations pouvant impacter la fertilité future de l’homme. Au cours du développement, l’embryon puis le fœtus va être exposé à un l’environnement chimique complexe qu’est l’exposome maternel. Parmi les familles de substances constituant l’exposome se trouvent les médicaments que la femme enceinte consomme pour soigner une pathologie chronique ou de façon aigue pour traiter un symptôme lié à la grossesse. Nous nous sommes intéressés à deux classes de médicament : les antiépileptiques (AEs) d’une part, et les antalgiques d’autre part car des études épidémiologiques ont rapporté un risque accru d’hypospadias chez les nouveau-nés exposés in utero à l’acide valproïque, un AE, et de malformations de l’appareil reproducteur chez ceux exposés au paracétamol et à l’ibuprofène notamment. Or la survenue de ces altérations pourrait être liée à des perturbations de l’équilibre hormonal. Nous avons utilisé un modèle de culture organotypique d’explants testiculaires fœtaux humains afin de comparer les profils de perturbation générés par une exposition courte, de 3 jours, aux antalgiques et une exposition courte et longue - 28 jours - pour les AEs. Pour cela, nous avons adapté et optimisé notre modèle pour nous rapprocher de la chronicité du traitement in vivo. Ces études utilisant des cultures organotypiques de testicules fœtaux humains ont permis de démontrer que trois AEs pouvaient à plus ou moins longue échéance induire une altération de la fonction endocrine de cet organe, ce qui laisse ouverte la possibilité qu’avec un traitement chronique, l’imprégnation androgénique du fœtus puisse être affectée, et que cela puisse avoir des conséquences sur les organes cibles. Pour les antalgiques de la famille des AINS étudiés, s’ils semblent avoir des effets moins spectaculaires sur la fonction endocrine du testicule fœtal humain en développement, leur utilisation pendant la grossesse continue de présenter un risque sur d’autres organes dont le développement est sensible ou dépend des prostaglandines.