La communauté scientifique se doit de maximiser la valeur des données des essais cliniques en les partageant pour générer de nouvelles connaissances. Celles-ci pouvant potentiellement améliorer la santé des populations, le partage peut être considéré comme un impératif éthique et scientifique. Devant cette promesse, les différentes parties prenantes des recherches telles que les patient·es, les financeurs, les chercheur·ses, les décideurs publics, les institutions, les industriels et les éditeurs s’accordent globalement pour encourager le partage. Toutefois, la communauté scientifique est contrainte d’évoluer dans un cadre « aussi ouvert que possible, aussi fermé que nécessaire » à la limite de l’injonction contradictoire. D’un côté, elle est encouragée voire obligée de partager, d’un autre, le partage lui est complexe à mettre en oeuvre dans le contexte juridique actuel. Il est donc nécessaire d’évaluer l’impact réel du partage et de proposer des recommandations permettant de le rendre faisable. Dans ce manuscrit, nous explorons les principes d’intégrité scientifique qui régissent un partage responsable des données de la recherche clinique. Nous présentons également les recommandations que nous avons élaborées, avec les différentes parties prenantes, permettant de rendre possible le partage des données individuelles issues de recherches cliniques dans le contexte juridique français. D’un point de vue quantitatif, nous rapportons les résultats de notre analyse rétrospective de la politique de partage de la revue Annals of Internal Medicine – pionnière sur cet aspect – sur une durée de 10 ans entre 2007 et 2017. Bien que nous n’ayons pas réussi à démontrer l’impact du partage des données, cette étude permet d’informer les journaux biomédicaux à propos des politiques de partages et ouvre des perspectives dans le contexte actuel, à l’heure où les pratiques de partage sont probablement plus fréquentes. Arriver à un partage efficace, maximisant réellement la valeur des données issues de la recherche clinique reste un objectif difficile à atteindre. L’élaboration de recommandations prenant en compte le contexte juridique local a été une tâche longue et difficile. Par ailleurs, au vu de la complexité de la mise en oeuvre d’un partage responsable dans ce contexte, nous pensons qu’une adaptation du cadre juridique est indispensable. Cela inclurait non seulement la simplification des formalités permettant de traiter des données, mais également une intensification des contrôles et des peines appliquées en cas d’usages illicites de données, comme les tentatives de réidentification des personnes à leur insu.

Les hépatopathies diffuses représentent un problème de santé mondial majeur, avec des complications importantes, une morbidité et une mortalité élevées. Cette thèse se concentre sur la stéatose, la surcharge en fer hépatique et la fibrose hépatique. Pour ces pathologies, la quantification précise de la graisse hépatique, du fer et de la fibrose est cruciale pour le diagnostic, l'évaluation pronostique, la gestion du traitement et le suivi. Compte tenu des limites de la biopsie hépatique, des biomarqueurs non invasifs basés sur l'IRM tels que PDFF, R2* et la rigidité ont été rapidement développés. La thèse est structurée en trois chapitres, correspondant à la quantification de la graisse, du fer et de la fibrose hépatiques. Chaque chapitre inclut une étude associée. L’annexe présente le logiciel gratuit MRQuantif, qui permet la quantification de la graisse et du fer. Dans l'ensemble, l'IRM quantitative pour la mesure de la graisse, du fer et de la fibrose hépatiques a été largement validée pour son caractère non invasif, sa précision et sa reproductibilité.

Les nouveaux-nés prématurés sont vulnérables à des complications comme l’hyperbilirubinémie néonatale et le sepsis tardif (LOS), posant des défis importants dans les unités de soins intensifs néonatals (USIN). Malgré les avancées en matière de soins, la détection précoce et la gestion efficace de ces affections restent complexes. Cette thèse, basée sur l’étude CARESS-Premi (NCT01611740), vise à développer des techniques avancées de traitement des données et des modèles interprétables d’apprentissage automatique afin d’améliorer la prise de décision en USIN, via des systèmes de surveillance non invasifs, continus et en temps réel. Les principales contributions comprennent : (i) une chaîne optimisée de traitement des signaux pour l’analyse ECG en conditions réelles, adaptée aux USIN; (ii) un modèle mathématique patient-spécifique pour la caractérisation de la dynamique postnatale de la bilirubine, avec des paramètres comme biomarqueurs potentiels pour détecter les comorbidités associées ; (iii) une estimation non invasive de la bilirubine utilisant des modèles d’apprentissage automatique à effets mixtes intégrant l’analyse de la variabilité de la fréquence cardiaque (HRV) et des informations physiologiques ; (iv) des modèles pour la détection précoce du LOS via l’analyse de la HRV ; (v) la conception, le déploiement et l’évaluation préliminaire d’un système d’aide à la décision clinique (CDSS) on-the-edge, intégrant du traitement des signaux en quasi-temps réel et des modèles d’inférence dans un contexte USIN. Ces résultats démontrent le potentiel du traitement avancé des signaux physiologiques combiné à l’apprentissage automatique pour optimiser les soins néonatals.

La façon dont les enfants et adolescents décryptent de l’information sur un animal ou sur un humain, et le type d’interaction qui en découle, mérite une attention particulière ; car bien extraire de l’information est crucial pour interagir de manière appropriée. L’attention visuelle est une fonction cognitive clé. Chez les personnes avec TSA, des altérations dans l'acquisition des informations sont souvent observées, notamment une exploration visuelle atypique des stimuli humains, qui peut limiter leurs interactions. Cependant, cette atypie ne semble pas s'appliquer aux stimuli animaux, suggérant qu'elle pourrait faciliter les interactions entre les personnes avec TSA et les animaux. Cette thèse examine l’attention visuelle dans des contextes naturalistes à travers une approche combinant eye-tracking et éthologie, avec des mesures transversales et longitudinales. Nous avons d'abord caractérisé l’attention visuelle des jeunes avec TSA et développement typique (DT) envers un chien, établissant des liens entre attention visuelle, compréhension d’autrui et comportement. Les jeunes avec TSA interagissaient de manière similaire avec le chien mais prêtaient moins d’attention aux visages humain et canin. Nous avons ensuite décrit les stratégies d’exploration visuelle des visages d’un panel d’espèces (lapin, cochon d’Inde, chien, cheval, humain). Les jeunes avec TSA regardaient les animaux de manière similaire aux jeunes DT, mais différaient pour le visage humain. Enfin, une approche longitudinale a montré que la présence d’un chien d’assistance en milieu scolaire pouvait améliorer l’identification des expressions faciales humaines et canines. Le TSA pourrait ne pas être un trouble généralisé de la communication, mais humano-centré. L’attention visuelle est essentielle dans les interactions intra et interspécifique, et permet de mieux comprendre l’effet de cette présence animale dans le développement des compétences sociales et émotionnelles des jeunes, notamment avec TSA.

Anterior Gradient 2 (AGR2) est une protéine de la famille des isomérases de disulfures (PDI) qui joue un rôle clé dans la réponse au stress du réticulum endoplasmique (RE) et le contrôle de la qualité des protéines. AGR2 est surexprimé dans plusieurs cancers, notamment ceux du poumon, du sein et du côlon, et sa présence est généralement associée à une augmentation de l'agressivité tumorale et du potentiel métastatique, en particulier à travers la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT). Cependant, les mécanismes par lesquels AGR2 déclenche ces processus restent mal compris. Dans cette étude, nous avons examiné le rôle d'AGR2 dans le cholangiocarcinome intra-hépatique (iCCA), un cancer hautement agressif qui prend naissance dans les voies biliaires. En raison de diagnostics tardifs et de métastases précoces, la résection chirurgicale, qui est le principal traitement, est rarement réalisable. L'iCCA peut être classé en sous-types prolifératif et inflammatoire selon les profils d'expression génique. Nos analyses révèlent que la surexpression d'AGR2 est significativement associée au sous-type prolifératif et corrélée à une diminution de la survie globale des patients atteints d'iCCA. Pour mieux comprendre le rôle d'AGR2 dans le CCA, nous avons exploré ses mécanismes de régulation ainsi que son impact sur les phénotypes cellulaires, notamment la prolifération et la migration. Nous avons généré une lignée cellulaire stable d'iCCA avec suppression d'AGR2 et mené des études in vivo, démontrant que l'inhibition d'AGR2 réduit drastiquement le potentiel métastatique. Ces résultats suggèrent qu'AGR2 est un acteur clé de l'agressivité de l'iCCA en modulant les propriétés invasives des tumeurs.

Être chirurgien requiert de nombreuses compétences communément distinguées en compétences techniques et non techniques intra- et inter-personnelles. Ces dernières comprennent, entre autres, l’ergonomie chirurgicale qui constitue le cœur de cette thèse. Malheureusement, cette notion est très peu enseignée durant le cursus universitaire chirurgical entraînant de nombreux troubles musculosquelettiques (TMS). Ces derniers ont un fort impact sur la vie personnelle et professionnelle des chirurgiens. Les objectifs de ces travaux de thèse sont d’établir l’importance de l’ergonomie en chirurgie, de l’évaluer quantitativement et de l’analyser. Une méthodologie de calcul de posture, sans marqueurs physiques, des chirurgiens a été mise en place. Des métriques de postures sont proposées pour estimer l’ergonomie des chirurgiens et prédire leur expérience chirurgicale et leur niveau d’ergonomie. Pour finir, un outil d’apprentissage pédagogique adapté aux besoins individuels est proposé. Il regroupe toutes les étapes, de la détection de pose au calcul de métriques, dans le but d’apporter des visualisations des résultats ainsi qu’un rapport adapté. Ce dernier est généré automatiquement grâce aux résultats et renseigne l’apprenant de son ergonomie chirurgicale associée aux risques encourus et à des conseils adaptés.

Le syndrome d'apnée du sommeil (SAS) est un trouble caractérisé par des arrêts et des diminutions du flux respiratoire pendant le sommeil. L'observabilité des fonctions cardio-respiratoires dans le SAS reste un véritable défi, et de nouvelles méthodes interprétables doivent être proposées en se basant sur l'acquisition de signaux non invasifs. L’objectif principal de cette thèse est de proposer une approche basée sur des modèles computationnels et des méthodes de traitement du signal afin de mieux comprendre la réponse cardio-respiratoire aiguë aux épisodes d’apnées, en se basant sur des signaux de temps de transit du pouls (PTT) et de ballistocardiographie (BCG). Une chaine de traitement du signal de PTT a été développée, et a permis de classifier les apnées centrales et obstructives sur une base de données cliniques de patients du SAS. Un nouveau modèle des interactions cardio-respiratoires a été proposé et analysé pour la simulation des signaux de PTT et de BCG, afin d'extraire les facteurs physiologiques les plus influents sur ces signaux autour des apnées. Ce travail permet d'améliorer la compréhension des mécanismes cardio-respiratoires modulant ces signaux, et d'ouvrir la voie vers des approches à base de jumeaux numériques pour l'optimisation de la prise en charge des patients.

Le carcinome rénal à cellules claires (ccRCC) est le cancer du rein le plus commun, comportant une proportion importante de patients considérés comme à faible risque de rechute qui finiront par rechuter. L'hétérogénéité cellulaire intra-tumorale (HIT) est un déterminant crucial de la prise en charge thérapeutique, et l'une des principales raisons de la faible survie des patients métastatiques. L’'HIT a été décrite dans de nombreux types de tumeurs avec des approches de transcriptomique à l’échelle de la cellule unique, permettant d’identifier l’ensemble des clones tumoraux composant la tumeur. Pour centraliser et comparer ces données en uro-oncologie, UncoVer a été développé, permettant la visualisation et l’analyse intégrative des données de scRNA-seq. A partir d’une étude du laboratoire visant à décrire l’HIT dans le ccRCC, un modèle de déconvolution prédictif de la survie des patients a été développé afin d’améliorer la stratification des patients classés à «faible risque» de rechute. Mon travail inclut également l’étude de l’effet de thérapies ciblées sur le ccRCC par scRNA-seq, afin d’identifier des populations de cellules sensibles ou résistantes, dans le but de mieux prédire la réponse thérapeutique des patients. Enfin, l’intégration de plusieurs études de scRNA-seq permettra de mieux comprendre l’évolution tumorale et d’identifier d’autres populations prédictives de la survie

L'augmentation de la résistance aux antimicrobiens constitue une menace majeure pour la santé publique. L’identification des facteurs contribuant à l’émergence de résistances aux antibiotiques dans les environnements industriels est essentielle pour adapter nos pratiques et limiter leur propagation. Les substances biocides utilisées pour les procédures de désinfection pourraient favoriser la sélection croisée de résistances aux antibiotiques dans les populations bactériennes. Cependant, peu de données existent sur les biofilms, des communautés bactériennes fixées aux surfaces, qui représentent pourtant le mode de vie bactérien principal et qui possèdent des capacités d’adaptation spécifiques. Les objectifs de cette thèse étaient donc de mieux comprendre comment le mode de vie biofilm influence l’adaptation bactérienne face aux stress biocides et la sélection croisée de résistances aux antibiotiques. Des biofilms de neuf souches d'Escherichia coli ont été exposés pendant un mois à quatre substances actives biocides, et la résistance à divers antibiotiques a été quantifiée. Les caractérisations phénotypiques et génomiques des variants résistants ont ensuite permis d’élucider le rôle des biofilms dans la sélection de ces résistances ainsi que les mécanismes sous-jacents. Des liens entre l'exposition à plusieurs biocides et la sélection croisée de résistances aux antibiotiques ont été identifiés. L'exposition au N-(3-aminopropyl)-Ndodécylpropane-1,3-diamine (Triamine, TMN) et au chlorure de benzalkonium (BAC) a induit la sélection de variants résistants à la rifampicine (RifR) dans les biofilms, par rapport à l'exposition à H2O. Une récurrence de modifications du LPS a été identifiée dans les variants RifR de la condition TMN. Ils présentaient des avantages compétitifs par rapport aux souches parentales, aussi bien au niveau individuel que collectif dans les biofilms, renforçant ainsi leur risque de dissémination dans la chaîne alimentaire. Une autre association a été trouvée entre l’exposition au polyhexaméthylène biguanide (PHMB) et la sélection de résistances aux aminosides. Les résultats ont montré que le PHMB induisait des modifications structurelles des biofilms, altérant ainsi la réponse physiologique dans diverses souches, ce qui a été associé à l’émergence d’une résistance croisée adaptative à la gentamicine. Globalement, cette recherche souligne l'importance d'étudier les biofilms, qui façonnent les voies évolutives des bactéries. Les résultats permettront d’évaluer plus précisément le risque lié à l’utilisation des biocides en relation avec la résistance aux antibiotiques, et d'identifier des marqueurs de développement de résistances croisées, utilisables pour développer des outils de surveillance dans la chaîne alimentaire.

Les transporteurs membranaires sont des protéines jouant un rôle dans la redistribution de leurs substrats, endogènes et exogènes, dans le corps. Ils permettent le transport de nutriments, de molécules de signalisation mais aussi de médicaments et de polluants environnementaux. Ils sont de ce fait des acteurs importants de leur pharmaco/toxicocinétique. Leur fonction peut être impactée directement ou indirectement par les xénobiotiques pouvant mener à des effets néfastes. Lors de ces travaux, nous avons déterminé l’impact sur les transporteurs et sur la santé que pouvaient avoir des polluants environnementaux émergents associés à l’utilisation du plastique ou à leurs déchets.